Class Notes (839,092)
Canada (511,185)

Jan 14, 20 - Receptors - LIFESCI 3B03.docx

6 Pages

Life Sciences
Course Code
Margaret Fahnestock

This preview shows pages 1 and half of page 2. Sign up to view the full 6 pages of the document.
LECTURE 4 LIFESCI 3B03 Receptors January 14, 20 2014 Two­Way Communication Between CNS Neurons  − Presynaptic Terminal– characterized by vesicles containing NT; releases NT onto  postsynaptic terminal − Postsynaptic Terminal – has NT receptors (various types) to receive NT form  presynaptic terminal; signals back to presynaptic side by releasing neurotrophic factors  in an activity dependent fashion back to receptors on the presynaptic terminal   − Foot of the astrocyte – releases substances (like neurotrophic factors) into the cleft;  takes up excess neurotrophic factors, NTs, Ca++ etc in the cleft o Do not want excess – can be toxic or leak out of synapse causing unwanted  effects; want molecules to be very localized to only give rise to wanted  effects  o Excess Ca++ can be toxic to neurons − Always two way communication Peptide Hormones and NT Use G­Protein­Coupled Receptors (GPCR) − GPCR’s – transmembrane a­helices that are linked to 3 subunit G­proteins (a, b,  gamma) − When NT binds to a­helical multi­membrane spanning molecule, the molecule changes conformation and activates G­protein, by allowing the a­ subunit to separate from b and gamma subunit − G­protein coupled to inner leaflet of membrane  Growth Factor and Cytokine Receptors are Receptor Tyrosine Kinase (RTKs) − RTK found on many cells of the body − Intracellular domain has tyrosine residues that can be phosphorylated upon activation − Growth factor or cytokine binds to receptors – monomeric in membrane; dimerize when bound to  signaling molecule − Purpose of the ligand (growth factor or cytokine) – to dimerize molecule so that they can  phosphorylate each other Classes of RTKs  − Uncontrolled signaling cause oncogenes – how they were discovered − Trk receptor family – neurotrophic factors o Particularly neurotrophins  − RET receptor family – neurotrophic factors o GDNF family − Cytokine receptor family – neurotrophic factors and cytokines o Cytokines such as interleukins − Eph receptor family – axon guidance − EGF receptor family (erbb family) – epidermal growth factor; mitogen o Mitogen – causes cell proliferation; opposite of a factor that causes differentiation (to differentiate, cell stops dividing; to proliferate cell  must dedifferentiate) − FGF receptor family – fibroblast growth factor 1 LECTURE 4 LIFESCI 3B03 − VEGF receptor family – vascular endothelial growth factor o Blood flow to cells; particularly in the brain − PDGF receptor family – platelet0derived growth factor − Insulin receptor family – insulin­like growth fators  − HGF receptor family − AXL receptor family − LTK receptor family − TIE receptor family − ROR receptor family − DDR receptor family − KLG receptor family − RYK receptor family − MuSK receptor family Trk and p75 Receptors for Neurotrophin Ligands  − Figure 1 o Trk bind to neurotrophins (NGF, NT4, BDNF, NT3)  o Some cross reactivity; BDNF binds poorly to TrkC, but well to TrkB  Add high levels of neurotrophins, can get it to bind to a Trk receptor  o p75 – protein, molecular weight 75 kilo­Dalton  Does not have intracellular tyrosine domain  ▯has death domain   (involved in cell death)  Binds all 4 neurotrophins equally Figure 2 o Dimerizing receptors cause phosphorylation, leading to signaling pathways o Cell with Only Trk receptor – that is the signaling you get o Cell with only p75 – with neurotrophin binding, get many signals (one of which,  is cell death) o Cell with Trk receptor and p75 – p75 has a high affinity for Trk; p75 and Trk form  a complex that can bind neurotrophin stronger than Trk alone  ▯enhanced Trk   signal and ligand binding NTR P75  is a co­receptor − Number of co­receptors in neurons  o Co­receptor – receptor that can bind in concert with a number of other receptors  o P75 is the co­receptor o Trk, Sortilin, NogoR and LINGO­1 are receptors − P75 can bind to many receptors – signals differently, depending on receptor it is bound to; can modify signaling of receptors  o p75NTR = p75 neurotrophin receptor; referred to as p75 o p75NTR– bind neurotrophins by itself; it initiates a set of signaling pathway (cell death in some cells, myelination in others) 2 LECTURE 4 LIFESCI 3B03 NTR o p75 /Trk – neurons form high affinity complex; binds neurotrophins; enhances Trk signaling (pro­survival signal) o p75NT/sortilin – binds uncleaved/pro­neurotrophins causing cell death  Sortilin – intracellular sorting pathways; traffic proteins between different secretory or degradative pathways through the cell − Survival or cell death, depending on ligand (neurotrophin or pro­neurotrophin) and depending on binding to Trk or Sortilin NTR − NogoR/p75 /LINGO­1 – inhibition of neurite outgrowth o Poor regeneration in the spinal cord – myelin associated proteins bind to complex, which prevent regeneration and growth of axon and  dendrites NTR ProNGF and NGF bind two types of receptor: TrkA and p75 − Nerve growth factor bound to TrkA and p75 o p75 on its own = apoptosis  o TrkA = combination of p75 or by itself; NGF dimerizes TrkA and get survival and neurite  outgrowth − ProNGF (precursor to NGF) – binds more strongly to p75 than TrkA o Cell that has only p75 – causes cell death o Only little Trk – cause cell death − NGF – binds more tightly to Trk – almost always survival and neurite outgrowth  Functions of GDNF (glial derived neurotropic factor) − Supports survival and function of CNS dopaminergic neurons and spinal motor neurons o CNS dopaminergic neurons – important for mood disorders or neurodegenerative disorders − GDNF over­expression in muscle increase the number of motor­axons innervating neuromuscular junctions − Hirschprung disease is a developmental disorder of the enteric nervous system due to failure in migration of neural­crest derived GDNF­responsive  cells into the GI tract o Enteric nervous system – in digestive system o When cells migrate during development, they are GDNF responsive (GDNF tells them where to migrate) o Mutation of GDNF – do not get innervation of gut = Hirschprung Disease; defects in brain − Mouse knockout of GDNF lacks kidneys  o Knockout of GDNF – no kidneys; required for kidney  GDNF Promotes Motor Nerve­Neuromuscular Junction Innervation − GDNF required for innervation  − Overexpress GDNF in muscle – leads to hyper­innervation − Peripheral nerve injury; if a nerve that goes to skeletal muscle is cut, GDNF is required to regrow motor axon and re­innervate neuromuscular  junctions GDNF Family Receptors  − 4 different co­receptors o Bind 4 different ligands  o Do not signal by themselves o Linked to the membrane by GPI anchor (short, lipid soluble tails that are  imbedded in the membrane and keep the co­receptors at the membrane surface) o Are cleavable (when cleaved, co­receptor and ligand floating off leads to  certain consequences) − Co receptors bound to their ligands can bind to RET (RTK) that has a kinase domain and  can get phosphorylated when dimerizes o Unlike Trk, RET needs a co­receptor to dimerize with another RET o Ligand binds to co­receptor to dimerize RET − Figure 1 o Motor 
More Less
Unlock Document

Only pages 1 and half of page 2 are available for preview. Some parts have been intentionally blurred.

Unlock Document
You're Reading a Preview

Unlock to view full version

Unlock Document

Log In


Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.