Class Notes (835,108)
Canada (508,934)

8 Feb 3, 4, 10 - Signal Transduction - LIFESCI 3B03.docx

16 Pages
Unlock Document

Life Sciences
Margaret Fahnestock

LECTURE 8 LIFESCI 3B03 Lecture 8 – Signal Transduction February 3, 4, 10 2014 − Enzyme coupled receptors – GPCR; Ion channel coupled receptors o Ion­Channel – Ca signal to get to nucleus o GPCR – activates cyclic­AMP, sending a signal to the nucleus o Receptor Tyrosine Kinase – pathways to the nucleus − Signals and pathways to get to nucleus, in order to change expression of genes in the nucleus to react to whatever is happening (i.e. growth factor,  NT, depolarization)  Advantaged of Signal Transduction 1. Gets a signal from the membrane to the nucleus 2. Signal amplification o Single ligand, bound to a single receptor in the membrane – can elicit a cascade of signals that amplify to reach the nucleus  3. Multiple sites of pathway regulation  o Cell can modify the signal along any of the steps of the pathway to reduce the signal in response to its needs 4. Signal integration o Many growth factors, NT and activity on the surface of the cell, the signals must be integrated – doesn’t happy in straight lines; all signal  transduction pathways are interwoven and cross paths, enabling them to modify each other  o GPCR – receptors for NT and neuromodulators  Activated by proteins like adrenaline – adenylyl cyclase is activated, and is coupled to the guanylate cyclase (G­protein subunit) 1 LECTURE 8 LIFESCI 3B03  When adrenaline binds; GPCR is coupled to the G­protein – when ligand binds, it dissociates and activated adenylyl cyclase (not  important)  When ligand binds, it activated GCP which activates adenylyl cyclase  Adenylyl cyclase – can use ATP to make cyclic AMP, which activates protein kinase A (PKA)   Active PKA is a kinase – phosphorylates other proteins  Glycogen phosphorylase – allows for glycogen breakdown o If PKA goes to the nucleus – can activate downstream protein or transcription factor (right figure)  When TF is phosphorylated, it is not a kinase – once phosphorylated, TF can bind DNA and activate target gene o GPCR  ▯cAMP  ▯PKA  ▯ o Ion channels – Ca+ enters, bind CAM Kinase o Growth factors – can activate a number of pathways o Bottom line – phosphorylate TF’s o CAM Kinase o Family activated by Ca+ o Bottom Line – Ca+ signal binds CAM kinase – eventually transduces signal that causes signal of transcription (eg/ CREB) 2 LECTURE 8 LIFESCI 3B03 o Several pathways that signals activate o Eg/ ligand like NGF binds and dimerizes  ▯autophosphorylate each other; kinase domain kinas activity is activated by ligand binding to allow  for phosphorylation of each other o Phosphate groups serve as docking signals for other proteins which starts the signal transduction pathway o First pathway – MAP Kinase Cascade; common, many receptor tyrosine kinases activate pathway in many cells o A number of proteins are found around the inner leaflet of the membrane; occurs in lipid rafts  o TrkA and proteins can bind phosphorylated site – cannot bind without phosphorylation  o Map Kinase – contributes to cell survival, primarily required for growth of axons and neurons o PLC­gamma pathway – activates protein kinase C, feeds into map kinase cascade  o Initiation of cascade  o proteins bin to phosphorylated site – brings other proteins close to kinase domain  sometimes called Ras kinase cascade because Ras is recruited and is important for many processes in the cell  Sometimes SHC binds phosphate group, sometimes GRB2 binds to phosphate group  o When growth factor binds to kinase,  o Ras is attached to inner leaflet, usually lipid rafts – when receptor is dimerized and recruited to rafts, allows Ras and SOS to come  together in a complex and activate Ras o When Ras is activated by the binding of GTP – becomes active kinase, can phosphorylate other proteins  Inactive Ras has GDP, not GTP  MAP kinase cascade is full of inactive kinases that need phosphorylation o Phosphorylates Raf, which activates MEK, which activates ERK, which activates nuclear TF called Elk­1 o Regulation of Ras 3 LECTURE 8 LIFESCI 3B03 o Need protein that kicks off GDP allowing GTP to bind (turn Ras on) o Need protein that removes GTP (turn Ras off) – GAP (GTPase activating proteins) cleaves GTP into GDP RAS Activation Cycle − SEV docking protein is DRK – brings activating receptor complex close to Ras − SOS = guanine nucleoside exchange factor; kicks GDP off of inactive Ras o Ras can then bind to GTP allowing for activation and the removal of SOS − GAP activates GTPase which cleaves phosphate group from GTP  ▯Ras is inactive and bound to GDP − Ras needs to be activated by receptors (eg/ TRK); once receptor is phosphorylated, docking molecules come tog ether, allowing SOS (guanine nuc  exhcahnge factors) to activate Ras, by removing GDP from Ras, allowing GTP to bind and activating Ras  − If GTP is always attached – tumors form; Ras activation causes growth and myogenesis − GAPS are important –GTPase activating protein; GTPase kicks off phosphate, turning GTP into GDP and inactivating Ras  − Neurofibromatosis – glial tumors; over active Ras; tumors cause learning disabilities and attention deficits Neurofibromatosis − Characterized by glial tumors, particularly of the sensory nerves, learning disabilities and attention deficits − Primary defect is a mutation in the protein “neurofibromin” − Neurofibromin is a Ras­GAP o Ras­GAP – Ras­incctivating protein o Changes Ras­GT to Ras­GDP  ▯prevents further activation of adenylyl cyclase, cAMP, PKA pathway and tow other pathways downstream  of TRK  o RAF and ERK – important for growth  ▯turned off by neurofibromin  o 4 LECTURE 8 LIFESCI 3B03 − Many pathways activated by GPCR are intertwined by pathways activated by RTKs − PI3Kinase and Ras­MAPKinase  − Different pathways interact  − Downstream effects on transcription regulators and factors  − End product of either pathway activated by 2 receptors are regulation of transcriptional expression    5 LECTURE 8 LIFESCI 3B03 − In different cells, molecules have different names  − At each levels – different molecules that can perform same function − Horizontal levels – proteins having the same function − MAPK pathway – receptors at the top which activate Ras and then downstream of Ras, there are all different MAPKKK  − Pathways between receptor and nucleus  o MAPK was discovered – shown that it could activate a transcription factor by phosphorylation o MAPK is not directly activated and phosphorylated by receptor – other molecules phosphorylate MAPK  ▯MAP Kinase­Kinase o MAP2K is also phosphorylates by a kinase  ▯MAP Kinase­Kinase­Kinase (MAP3K) o For most pathways, MAP3K are directly activated by Ras  − Ras  ▯activates huge numbers of MAP3K’s  ▯activates MAP2K  ▯activates MAPK  ▯activates transcription factor  − Each level has the capacity to regulate transduction pathways o Each has a kinase to activate it and a phosphatase to inactivate it − Different levels have inputs from other receptors, which may activate other pathways and impinge on this particular pathway − Similarly – DNA and RNA are written linearly but are complex and folded; pathways are written as linear, but are complex and interconnected with  other pathways − Common MAPK – ERK1 and ERK2 6 LECTURE 8 LIFESCI 3B03 − PI3K – AKT – mTOR pathway (or just AKT or PI3K­AKT) o Central to survival and maintenance of neuronal systems o Regulated by receptor activation, which activates PI3K o PI3K acts to activate PI3 (PIP3)  o PIP3 activates another kinase, which actives AKT, which gives phosphorylation o Specificity of pathway (active kinase only phosphorylates specific proteins) – number of different amino acids  Some kinases activate substrates at serine and threonine   Eg/ PDK1  o Inactivation by phosphatase – PP2A keeps AKT pathway in check  o AKT activated can activate mTOR – basic survival molecule; protein synthesis at spines; proteins at spines important for synaptic  plasticity, function, maturation and differentiation   Eg/ mTOR pathway implicated in psychiatric and mood disorders (schizophrenia, autism, depression) o Other pathways off of ATK – almost all involved in survival or apoptosis 
More Less

Related notes for LIFESCI 3B03

Log In


Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.