11 Feb 25 - Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) - LIFESCI 3B03.docx

Premium

LECTURE 11 PSYCH 3F03 Lecture 11 – Amyotrophic Lateral Sclerosis  February 25, 2014 − Motor neuron disease  − Lou Gehrig's disease  o Age of 36, died 5 years later; American athlete  − No known cause or treatment; do not typically survive beyond 3­5 years; robs individual of ability to walk, talk and breathe  ALS – Clinical Features  − Progressive atrophy of the corticospinal tract (upper and lower motor neurons) o Most common of Motor neuron diseases  Upper and lower neurons atrophy and die  Very rarely do both upper and lower neurons die in other diseases  − Fasciculation, spontaneous discharges − Normal sensory nerve conduction − Swelling of perikaryia and proximal axons − Bunina bodies, axonal inclusions o Bunina bodies – spherical in nature; found in axons and cytoplasm’s of affected  motor neurons; aggregate − Variability  o Some patients die within couple of months of onset; some die within decades   o Heterogeneity may cause different subtypes – depending on upper or lower neuron  involvement  − Different motor cortex in brain that traverses down to brain stem and spinal cord; motor  neurons in ventral horn (closer to belly; vs. dorsal near back) o Dorsal horn tends to be spared in ALS − First order neurons in motor cortex traverses via many spinal tracts – tracts affected in ALS o Bulbar portion found in lower parts of brainstem – innervate face muscles; speech  and swallowing  o Limbs – muscle wasting  − Upper motor neurons – damage and dying induces muscle rigidity, abnormal reflexes;  o Babinski reflex – pressure to foot, big toe goes upward and toes splay out  ▯absence   of motor neurons causes adults to not show reflex; ALS patients show Babinski  reflex  − Lower motor neurons – weakness of muscle; muscle atrophy, muscle contractions; muscle  “dancing” beneath the skin due to spontaneous depolarization’s − Swelling of cell body and immediate axons from neurons; phosphorylation of neurofilaments  − Epidemiology o ~2 in 100,000/year o Mean age of onset = 55­60 years o >60% die within 3 years of onset o >90% of cases are sporadic − Inherited forms – slightly younger age of development − 5­10% familial; autosomal dominance − 90% sporadic; no affected family members − Most patients die within 3­5 years within first clinical presentation and signs – usually die by respiratory failure − Rely solely on clinical features and progressive nature to diagnose ALS − Classified by site onset – majority have limb onset, predominantly the upper limbs (muscle wasting, disproportionate loss of muscle, often due to  degeneration of cortical spinal tract) − Limb­Onset (65%) – spasticity; brisk tendon reflexes; fasciculation’s and weakness in limbs, usually affecting the arms first − Bulbar­Onset (30%) – brisk gag and jaw jerk reflex; spastic dysarthria, dysphagia; tongue wasting, weakness and fasciculation’s, weak cough o Bulbar symptoms – dysphasia (inability to swallow), spastic dysarthria (inarticulate speech, cannot vocalize or cough) − Respiratory­Onset (5)% ­ shortness of breath, weak cough, neck and shoulder girdle weakness 1 LECTURE 11 PSYCH 3F03 − Sphincter and eye functions are spared – may be polysynaptic in nature o Monosynaptic failures – lead to limb wasting etc  − Eventually present respiratory onset – very poor prognosis − Faster progression if bulbar or respiratory onset  − Overt frontotemporal dementia occurs in ~15% of ALS patients Management − Financial strain on healthcare and caregivers − Causes stress due to perception of burden on families − Eventually loses ability to walk, talk, eat, sleep and breathe without assistance – interventions are numerous and complicated  o Eg/ suction to remove saliva – need to be conscious of immune system o Eg/ ventilators for breathing; do not know when they do not have enough oxygen – can cause anxiety and other symptoms o Eg/ feeding tubes – completely reliant on caregivers for food and water delivery to the body ALS Pathogenesis: Genetics − Genetic architecture of ALS may be region specific − De novo mutations if FUS and SOD1 in sporadic ALS − fALS and sALS are similar clinically and pathogically  2 LECTURE 11 PSYCH 3F03 − Environmental factors not causative in their own right, but help trigger disease in vulnerable situations  − Largely focused on populations in European ancestry – shifting to other ethnicities recently o Region specific   Eg/ hexanucleotide repeat expansion – heavily repeated in European population but not Japanese population • Inverse is true in OPTN gene  De nova mutations may arise – no family history, but spontaneously arise ­­? Complicate heritability patterns o Maybe all cases of ALS has genetic components o Several patients have not presented a single mutation but several gene mutations  Pathogenic Expansions in C9ORF72 and Ribonucleopathy − Hexanucleiotide (GGGGCC) repeat expansion in Chr 9 Open Reading Frame 72 (C9ORF2) account fo approximately 40% of familiarl ALS, 25% of  frontotemporal dementia and 7% of apparently sporadic ALD (in European populations) o Hexanucleotide mutation is unusual – rarely more than 30x expansion; ALS associated with several hundreds to thousands of repeats  − The expansion is 50% penetrant by ~58 years of age and nearly 100% above the age of 80; more commonly associated with bulbar onset − The expanded GGGGCC repeat is located in the non­coding region and may interfere with normal expression of uncharacterized C9ORF2 protein − The GGGGCC sequence motif sequesters RNA­binding proteins  − Distinct from sporadic – more vulgar onset in heritable case  − Do not know normal function of C9ORF72 protein  − ALS vs. fronto­temporal dementia from mutation  − RNA metabolism – transcription, translation, splicing etc − Pathogenic expansion of ALS – may co