Class Notes (811,138)
Canada (494,513)
Lecture 18

18 Lecture 18 - April 8 2014.docx

10 Pages
Unlock Document

McMaster University
Life Sciences
Margaret Fahnestock

LECTURE 18 LIFESCI 3B03 Lecture 18 ­ Studying Brain Development Disorders Using Cellular Models  April 8, 2014 Dr. Karun K. Singh, Ph.D  The Disrupted Brain and Psychiatric Disorders  − Schizophrenia, Bipolar Disorder, Autism, Depression, PTSD, Anxiety, OCD, ADHD etc − Prevalence – about 26% of US and Canadian populations will experience one type of mental illness in lifetime (SCZ 1% of 18+ population; ASDs 1  in 68 children in 2014) − Increase in awareness and diagnosis  − Leading cause of disability for people 18+ − Many people suffer from more than 1 mental disorder − Current medications are not sufficient for most patients, there is no cure o Cure nothing; alleviate some symptoms (eg/ antipsychotics for schizophrenics, still cannot function in society) Autism Spectrum Disorders  − Collection of 5 different disorders o Genetic factors (up to 90% heritability) and environmental influence − Symptoms o Social impairment o Communication difficulties o Repetitive behaviours − Can also have sleep and sensory problems, intellectual disability and seizures  − Few effective drugs, early behaviour therapy best option o Antipsychotics used in children; powerful Genetic factors play a major role in brain psychiatric disorders  − Twin study (MZ bs. DZ) − One twin with disorder, what are the chances that the other twin has the disorder − Autism – 78% chance that second twin will also have disorder − Not 100% ­ complex disorders  − Non­brain disorders – known genetics play a role − Brain disorders are aligned with disorders that genetics play a role in − Psychiatric disorders are not Mendelian  New technology: exome and whole genome sequencing  − Explosion in technology for genetic sequencing (whole genome; low thousands of dollars) − Physicians and geneticists – conduct studies in which hundreds of thousands of autistic patients compared to normal − Are there genetic factors that can explain part of the disease? − Genetic Sequencing o Individual genes 1 LECTURE 18 LIFESCI 3B03 o Whole exome (all known exons) o Whole genome (everything) Studying the genetics of Autism  − A lot of genes considered in autism as risk factors  − Latest update o ~600 genes implicated o Sequencing will reveal many more  Using genetics as the starting point − How to use human genetics and cellular models (human, animal) to study disease − Human disease, identify gene, animal model; find gene X is lower in disordered than normal; knock out gene, observe pathophysiology, find drug  that can correct this effect – eventually, can create drug that works in humans ethically and effectively Modeling the genetics of Neurodevelopmental and Psychiatric Disorders − Effect of gene in brain structure, function etc; what is going wrong in the disease − Why do this? o Understand how genes impact brain structure/function during development o Understand core signaling pathways affected  What is wrong in the brains of patients with psychiatric disorders? Neural Connections − Dendritic Spines – neuronal protrusions where synapses form − Rich in actin filaments − Can be table or dynamic − Respond to environment – learning and memory  − What are the substrates of the disorder? Neural connections? − Dendritic spines, where synapses form − Actin filaments – maintain physical structure o Without this, synapse cannot form − Dendritic spines are important for learning and cognition  − Graph o During embryogenesis, there is a rapid increase in synaptic growth (learning);  o Born with too many synapses and neurons – over learning and development; keep connections that are proper, not keep those that are not  (synaptic pruning) o Black line = normal o Some forms of Autism – excess synapses   Macrocephaly   More synapses forming, or not pruning synapses? o Schizophrenia – loss of synapses in adolescence  2 LECTURE 18 LIFESCI 3B03 o AD – synapses lost in later age  Increased dendritic spine density in ASD­associated Fragile X syndrome − ASD individuals can have macrocephaly, brain overgrowth or lack of pruning − Autism like syndrome  − 1 month old mouse; post natal (equivalent several years old in humans) − Fragile X Mouse  o Excessive dendritic spines  − Need proper number of synapses and spines for proper cognition − Human data o Autism – abnormal structure of spine and increased density (not necessarily true…) − Left Figure o A) Fragile X Mouse o B) Healthy Mouse − Right Figure (Human) o B) ASD Individual o C) Healthy Individual  Altered dendritic spine pathology in SHANK mouse models of ASDs − SHANK family of genes – important in synapse formation, help provide scaffold; help structure actual synapse − Humans – mutations or elimination/deletions in SHANK2 or SHANK3 in different populations of autism − Shank2 Knockout Mouse 3 LECTURE 18 LIFESCI 3B03 o Do not see increased spine density; see decreased spine density  − Shank3 Knockout Mouse o Reduced number of spines − Shank3 Overexpression Mouse  − Abnormalities in synaptic function, reduced synapses, excessive synapses – not linear relationship; complicated process  Bypassing animal models  ▯personalized medicine − Gene identification to animal model; mimic what is happening in human What are limitations of using a mouse? − Advantages o Model patient genes – can model in mouse what is happening in humans o Behaviour assays – some behaviours found in humans (social interaction, repetition, cognition in memory tasks) can be duplicated in mice o Determine neural circuits and brain cell types involved – can see location of brain that is implicated o New drug development – cannot test humans directly  − Disadvantages  o Artificially creating genetic mutation – not the same as natural mutation in humans; may be a mutation in human gene, but have to do a  KO in mice; if cannot mimic the right mutation, just KO o Difficult to model some mutations 4 LECTURE 18 LIFESCI 3B03 o Gene disruptions doesn’t mimic human genetic condition  Healthy humans have mutations and losses of genes (CNV) – difficult to engineer in mice  o Behaviours measured may not reflect patient symptoms   Take results with a grain of salt; there are limitations  How to study a brain development or psychiatric disorder in humans? − Problem – limited access to the living brain of a patient with disease − fMRI – Brain Imaging o Advantages – liv human brain, functional activity o Disadvantages – superficial view, does not tell you which brain circuits/cell types involved, based on correlation − Post Mortem Human Brain o Advantages – human brain tissue: biochemical studies, gene profiling o Disadvantages – tissue is not alive, very difficult to obtain, impossible to isolate particular cell types −
More Less

Related notes for LIFESCI 3B03

Log In


Don't have an account?

Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.