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Lecture 2

PSY396H1S Lecture 2 Jan 16

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University of Toronto St. George

PSY396H1S L2 Jan 16, 2014  Affect intensity of msg Transmission of information in the nervous system  • Polarization  • (Intro) Electrochemical gradient? Neuronal membrane potential?  o Communication generally occurs in only 1 direction  • (1) How is action potential (AP) generated & propagated along  (presynaptic site  ▯postsynaptic site) the axon?  Highly polarized in this direction • (2) What happens when AP reaches axon terminal & how  o Do have some feedback neurons release neurotransmitters into the synapse? • (3) What happens when neurotransmitters bind to the receptors on p junction  the postsynaptic neuron? • (4) How sum of all neuronal inputs determines if the info will be  transmitted further along • Direct communication thru direct contact btwn cells • Present in brain tho role is limited • Quite common in some lower organisms but less so in mammals • Act pot travels along axon towards axon terminals  ▯ synaptic/chemical transmission • Made by making direct physical connection btwn 2 cells o Lipid bilayers connected by connexions (expressed in the  membrane  ▯connect to each other) • Occur in active area: where 2 cells have subportions of membrane  w connexion proteins Basic Principles of Neural Transmission • Action potential •  ▯Transmitter release •  ▯Activation of receptors Chemical (synaptic) transmission • Neurotransmitter  o Endogenous chemical (signaling molecule) released from 1  neuron & influences another • Synaptic Cleft  o A small gap btwn the presynaptic (sender) & the  postsynaptic (receiver) neurons at the synapse • Synaptic Vesicles  Gap Junction Chemical Synapses o Small spherical organelles that contain quanta (~5000  molecules) of chemical used in transmission Rapid bidirectional Slow unidirectional/polarized  transmission transmission (predominantly) Connexon channels Presynaptic vesicles, active  zones, postsynaptic recs Msg sent thru Ion current Chemical neurotransmitters • Ions freely flow across thru elecetrochemical gradient Nature of msg: (electro)tonic Complex amplifying  transmission excitatory/inhibitory signals • amt of ions that cross Cytoplasmic continuity Synaptic cleft   Back to synaptic transmission  1. NT synthesized  ▯stored in vesicles 2. AP invades presynaptic terminal  ▯depolarizes presynaptic  membrane 3. Depolarization of membrane spreads across branch to  presynaptic terminal button  ▯opening of voltage­gated Ca  channels 2+  4. Influx of Ca thru channels 5. Ca  influx triggers vesicle docking at presynaptic membrane  active zones  ▯Vesicle & presynaptic membrane fuse  ▯ Vesicles released 6. NT released into synaptic cleft via exocytosis 7. NT binds to recs on postsynaptic membrane 8. Opening or closing of postsynaptic channels 9. Postsynaptic current causes excitatory or inhibitory  postsynaptic potential (EPSP or IPSP)  ▯changes excitability  of the postsynaptic cell 10. Retrieval of vesicular membrane from plasma membrane 11. Get ready for arrival of next AP What’s needed for synaptic transmission: 1. Mechanism for synthesizing & packing NT into vesicles Synapse (basic structure): o Ex: vesicular transporter 2. Mechanism for causing vesicle to release NT into synaptic cleft  1) Nerve terminal of presynaptic neuron in response to act pot (electrical signal) 2) Synaptic cleft o Ex: scaffolding proteins 3) Postsynaptic site 3. Mechanism for producing an electrical or biochemical response  to NT in postsynaptic neuron o Ex: postsynaptic recs  4. Mechanism for removing NT from synaptic cleft o Ex: reuptake transporters 1. Synthesizing and packing NT into vesicles  Mechanism 1: 1. Cell body: Synthesis of enzymes 1. Cell body: Synthesis of NT precursors & enzymes 2. Slow axonal transport of enzymes & NT precursors a. NT (neuropeptide­strings of amino acids) is  a. Cell produces enzymes needed for packing synthesized within soma & packaged into vesicles 3. Axon terminal: Synthesis of NT & packaging into synaptic  b. Large, dense­core vesicles vesicles 2. Axon: Transport of enzymes & pre­peptide precursors down  a. Most classical NTs are small & packaged in terminal  microtubule tracks button a. NT is transported along the axon & often modified  b. Small, clear synaptic vesicles or large dense­core  prior to the release vesicles  b. As they travel along axon  ▯further sliced, processed  4. Release & diffusion of NT  ▯final form of NT 5. Transport of precursor into terminal thru reuptake 3. Axon terminal: Enzymes modify pre­peptides to produce  peptide NT Sample vesicle  4. Neurotransmitter diffuses away  ▯degraded by proteolytic  enzymes 2.  Release of NT into synaptic cleft in response to action potential     • Lipid bilayer • Stringy long proteins – docking vesicle to cell membrane  ▯empty  • Act pot arrives to the terminal button  ▯depolarization of  membrane  ▯causes opening of voltage­gated Ca 2+ channels vesical contents • Ca enters the cell (down electrochemical gradient)  ▯activates  • Other prots package NTs into vesicles o Ex. H+/glutamate transporter: uses electrochemical  calmodulin proteins  ▯activates protein kinase gradient of H+ ions being driven out of vesicle to create  o Protein kinase = general name for protein that  posphorylates other prots energy to pump glutamate in • Protein kinase phosphorylates synapsins  ▯activated • High conc of H+ s provided by V­ATPase: pumps H+ into  vesicular space at expense of ATP▯ADP • Activated synapsins cause vesicle to fuse w plasma membrane  ▯ • Each classic NT has its own specific transporter, sometimes uses a  release NTs into synaptic cleft  chemical pump (ex. at expenditure of ATP) Electron Microscopy demonstrating vesicles fusing w membrane Mechanism 2: • Can be a moment in time in which contents or released, or when  o Lecture 4 vesicular membrane is bring recycled back into the cell (by  budding inward) Definition of Neurotransmitter • We can see the post­synaptic membrane at the bottom • Chemical that exists in the presynaptic terminal o Must exist in presynaptic neuron 3.  Producing a response in postsynaptic neuron     • Enzyme for synthesizing the chemical must exist in the  • 2  part of lecture presynaptic terminal or in the cell body (peptides) • Chemical released when electrical signal reaches the presynaptic  4.  Removing the NT from synaptic cleft     terminals & in sufficient quantities to produce changes in   3/4 known mechanisms for NT removal: postsynaptic neurons 1) Diffusion of NT from synaptic cleft o Chemical release dependent on act pot o Simple • Specific recs for the chemical exist on the postsynaptic  o Always present membrane o NT moves away from synaptic cleft & synapse o Volume­transmission: NTs released at certain synapse Blocking release of the chemical prevents the presynaptic signals  from altering postsynpatic neurons sites & to extracellular space to infuence other  o Whole msg is dependent on NT release neurons 2) Enzymatic degradation Classes of Neurotransmitters o In synaptic cleft • Amine  o Ex. Acetylcholinesterase – one of fastest enzymes in  o Acetylcholine (Ach) nature • Monoamines   Not much left so wouldn’t diffuse away o Catecholamines 3) Reuptake o Pumps at pre­synaptic membrane  ex. Dopamine, Norephinephrine o Recycled, gets ready for next act pot o Indoleamines  ex. Serotonin 4) Combination of mechanisms • Amino Acids  o Ex. degradation of acetylcholine & reuptake of  precursors  o Ex. Glutamate, GABA (g­aminobutyric acid) • Peptides  Drugs can interfere w synaptic transmission o Ex. Opioid peptides, pituitary hormones; very extensive • Proteins can serve as targets for both natural & synthetic drugs • Drugs can affect synapses at a variety of sites & in a variety of eptides  ways, including: o Increasing/decreasing # of impulses Neuropeptide Profile o Release NT from vesicles w or w/o impulses • While only ~10 classical NT, there are over 100 neuropetides  • Harder to identify & isolate, found all over brain & cell o Block reuptake or block recs o Produce more or less NT o Prevent vesicles from releasing NT Neuropeptides  o and many more… • Are made from protein precursors encoded by genes • Are usually co­transmitters 2+  Synaptic transmission: 5 basic steps –summary­ o Released after NT (after Ca enters cell) 1. NT synthesis (synthesis of the signal) o Vesicles don’t have same composition as cell membrane so  2. Storage (in vesicles) dock differently 3. Release (signal transmitted from presynaptic neuron) o Need higher stimulation to release contents 4. Activation (signal received at postsynaptic neuron) • Use slow neurotransmission 5. Termination (removal of the signal) • Exclusively released from dense core vesicles • May be important in genetic difs in bhvr Neurotransmitters vs. Neuropeptides o Since prot fn can be altered by specific genetic mutations • Neuropeptides: type of NTs that are more numerous Biosynthesis of Neuropeptides  Neurotransmitters • Gene transcription in nucleus (DNAàmRNA) • Dozens of dif neurotransmitters (NT) in the neurons of the b•dy.mRNA travels to ribosome  ▯translated into NP • Either excitatory or inhibitory based on interaction w the post­ synaptic rec • NPs undergo post­translational modification in the Endoplasmatic  Reticulum o Very few NTs that are exclusively excitatory or inhibitory o Cutting, splicing • Each neuron generally synthesizes & releases a single type of  neurotransmitter • Packaged into vesicles in Golgi Apparatus, modified further o Ex. dopaminergic o Cutting, splicing • Transported to synaptic terminal • The major neurotransmitters are indicated in Table 3­1 o Become final form o For now just worry about the classical ones • Wait for enough of excitatory signal to be released • Send msg Regulation of Neuropeptides  • Regulation at the level of gene expression predominant • Breakdown/Inactivation of NT or NP • Cells can express new neuropeptide thru gene expression o Heavily regulated • Not released at active zones, must diffuse to recs • Not released w every action potential • Active zone = part of synapse w densest network (conc) of  o Typically require higher rates of stimulation  • Multiple mechanisms of Degradation proteins related to synaptic transmission (on both sides) Important to keep in mind NT vs. NP • Each molecular site involved in the transduction of chemical and  • Classical NT vs. Neuropeptide  electrical signals = o Potential location for malfunction associated w  Major difference is how they are synthesized psychiatric disorder Classical NTs Neuropeptides AND o Potential target for drug intervention/action Major dif: Synthesis Major Dif: Synthesis • If a drug blocks reuptake of a NT, that drug will typically  • Synthesized in cytoplasm • Synthesized by the  cause increased effect of that NT on the post­synaptic neuron translation of mRNA o Since NT remains in synapse longer • Packaged into [large & • Specific circumstances in which a drug blocking reuptake could  small] synaptic vesicles by • Processing in ER cause decreased effect of NT: transporters o Over prolonged time period  ▯reduces # of post­synaptic  • Processed thru Golgi  • recs, or increased release of degrading enzymes by post­ Apparatus, where they are  synaptic membrane packaged and into dense core  o Autorecs in pre­synaptic membrane monitor NT concs  ▯ vesicles shut down production/release if too much in synapse o Run out of precursor (sometimes) since not recycled  Ex. Serotonin – amt of precursors dependent on diet Difs in Release Site & Action: Difs in Release Site & Action: o Post­synaptic neuron could die • By saturating the post­synaptic recs: no change in effect • Released at the active • Released from outside the  zone
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