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Lecture 3

PSY396H1S Lecture 3 Jan 23

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PSY396H1S L3 Jan 23, 2014 • = biproduct of synaptic transmission • Incoming axon synapses w Neuron A  ▯NTs released Synaptic transmission: • Some NTs diffuse away from synapse to affect Points 2 & 3 (on  Neuron 3) o Volume Neurotransmission Volume neurotransmission  • Neurotransmission typically occurs at the synapse • However, in some cases the NT diffuses away from the synapse o If the deactivation process is slow enough, the NT has a  chance to reach & bind to other recs at nearby sites  Low deactivation = crucial for Volume  Transmission o Hence, as opposed to having a precise site of action (ex.  synapse) the NT has its ‘sphere’ of influence • Ex. dopamine reuptake transporters (DAT) are poorly  expressed in the PFC o  ▯Deactivation of dopamine is slow which promotes  volume neurotransmission o  ▯affects other neurons, not just the neuron at the synapse Reuptake  • Inactivation/removal of neurotransmitters from synaptic cleft 1) Reuptake by the presynaptic neuron But also… 2) Uptake by the postsynaptic neuron 3) Uptake by glial cells  a. Present in close proximity to synapse • Important slide!! b. Ex/ cholinergic transmission Few additional points about synaptic transmission  Retrograde neurotransmission  • Synaptic transmission: • Volume neurotransmission • Reuptake  • Retrograde neurotransmission • Autoreceptors • Neurotransmitter transporters  Volume neurotransmission  o Slow unidirectional transmission (predominantly) o Presynaptic à postsynaptic • However, postsynaptic neurons ‘talk back’ o Regulatory feedback thru sending NTs back • 3 basic mechanism of retrograde neurotransmission 1) presynaptic receptors – received NTs released by  postsynaptic neuron 2) simple diffusion – from postsynaptic into presynaptic 3) endocytosis Retrograde neurotransmission  • Decreases neurotransmitter release & synthesis  o Regulatory feedback fn • In contrast: Heteroreceptors o Presynaptic rec for other NTs (not those release by the  • Presynaptic recs: presynaptic neuron) o NT (EC) released fro postsynaptic neuron  ▯bind to recs on  o Ex. receptors involved in retrograde transmission – like  presynaptic neuron CB1 o Sends msg Mechanisms of action of Autoreceptors • Simple diffusion: 1.  Located on the   presynaptic axon terminal  o NO (small molecule expressed by postsynaptic neuron)  diffuses across synaptic cleft & presynaptic membrane a) binds the NT that is released by the presynaptic neuron  o NO can freely diffuse & that floats in the synaptic clefts o Serve as detector for presynaptic neuron to measure  • Endocytosis: conc of NT in synapse o NT (NGF) released into synaptic cleft, doesn’t have own   (­)ve feedback ▯  lower NT release presynaptic recs 2.  Located on the   somatodendritic end of the presynaptic neuron  o Taken up by vesicles o Taken to soma a) Binds to the NT that is released by other neuron of the  same type o Transcription factor  ▯changes gene expression  ex. dopaminergic neuron connecting to another  dopaminergic neuron Presynaptic receptors b) Binds to the NT that is released by the same neuron  •  Post synaptic neuron releases neurotransmitters that travel back  across the synaptic cleft and bind to the receptors on presynaptic  thru recurrent axon collaterals  Primary axon transmits msg forward neuron  The axon has a branch that feeds back onto the  • Ex. endocannabinoids cell’s own dendrites (where there are ARs) Diffusion   (­)ve feedback fn • Signalling chemical is synthesized in the postsynaptic neuron and  c) Binds to the NT that is released from the dendrites of  the same neuron diffuses across postsynaptic membrane, synaptic cleft, and then   Release NTs from dendrites  ▯bind to the  presynaptic membrane; no transmembrane proteins are involved dendrite’s ARs • Ex. nitric oxide (NO) Neurotransmitter transporters  Endocytosis • Signalling chemical is ingested into the presynaptic neuron and  transported into the soma, where it can affect cell function • Ex. nerve growth factor (NGF)  Autoreceptors • Found on presynaptic neuron o Binds the same NT to that released by the presynaptic  neuron • Conformational change after solute binds However it is usually different subtype of the receptor,  to that which acts on postsynaptic sites • Complex transmembrane proteins • Always Metabotropic o Require energy (ATP or GTP) to move NTs across the  membrane  Active transport  Conformational changes o Different from membrane (ion) channels  2 fns:  1. Presynaptic membrane transporters o Involved in reuptake  2. Vesicular transporters o Involved in packaging NTs into vesicles + o Uses electrochemical gradient of ions (ex. H ) • The lock is not static o binding of the ligand  ▯conformation change of prot o forms a ligand­protein complex o  ▯allows prot to change its fn Ligand­protein Interaction •  L + P             ⇄          LP*           →             Effect  o in equilibrium (usually leans toward L+P state) o eqm usually shifted towards the left o eqm can be shifted  to right if we increase [ligand] • L = Ligand (inactive form) • P = Free Proteins (inactive form & held constant) o Usually fixed amt of Protein in the cell • If reuptaken NTs not degraded  ▯transported in vesicle • Must combine to form active LP* complex • Reuptake transporter takes NT from extracellular space into  intracellular space • Which leads to cellular response in proportion to the fraction of  o Vesicular transporter does opposite (vesicle has similar  proteins occupied content as extracellular space) o Greater [ligand]  ▯more active complexes (LP*)  ▯ stronger physiological effect Mechanisms of drug action  Saturation • Drug o Chemical compound that can alter normal physiological • The  fraction  of  total  binding  sites  that  are  occupied  at  any   processes  given  time • Factors  that  affect  saturation: o Concentration  of  unbound  ligand  (& prot) in  solution Ligand binding • Ligand   [prot] usually fixed so mostly affected by [ligand] o A  molecule  or  ion  that  binds  to  a prot (rec or enzyme) Affinity  of  the  binding  site  for  the  ligand o Serves biological fn  High affinity  ▯spends more time in bound state  ▯ o Typically involves conformational change in the prot (rec  eqm shifted to the right or enzyme) • Binding  site  Affinity o The  specific region  of  the  prot  to  which  a  ligand  he  strength  of  ligand – protein  binding  binds o Determines  how  likely  it  is  that  bound  ligand  will   o Recs: binding site is on extracellular side become  unbound o High–affinity  or  low–affinity  binding o Binding site has shape/physical & chemical  characteristics that are compatible w the ligand  •  Factors  that  affect  affinity : o Lock­and­key model o Structural  specificity  (ie.  shape)  Ligand & prot fit o Chemical  specificity (ie. charge)  of  both  ligand & prot  Ionic bonds Lock­and­key model  Competition • Occurs  when  >1  ligand  can  bind  to  a  single  binding  site • The  presence  of  >1 ligand  able  to  bind  to  the  same  site   affects  the  percentage  of  binding  sites  occupied  by  any   one  ligand • Noradrenergic transmitters can sometimes go in same recs • Usually competition btwn naturally­occurring ligand & drug Antagonists: Competitive Inhibition Allosteric  Modulation • Allosteric/2ndary binding sites o The site other than protein’s primary binding site • Whenever  Ligand  binds  to  a  prot  ▯ attracting  forces  alter   the  protein’s  shape o As  the  shape  of  the  binding  site  changes,  it  changes   the  shape  in  other  regions  of  the  prot • For  proteins  w  multiple  binding  sites: o Binding  at  one  site  can  alter  the  shape  of  other   binding  sites o Can have excitatory or inhibitory effects Mechanisms of drug action  • Prevent naturally­occurring ligands from bonding • May act presynaptically to alter, for example: o Synthesis or Storage •  ▯no physiologically response (versus what would have occurred) o Release or Reuptake o Metabolism/degredation of NT chemicals Antagonists: Noncompetitive Inhibition • May act postsynaptically to alter, for example: o Recs or intracellular enzymes o 2ndary msgers o Transcription factor & gene expression  ▯perhaps overt  bhvr’al change • NOTE: we will mostly talk about drug action at NT recs, but the  mechanisms we cover are applicable to other prots involved in  neurotransmission Drugs can act as: • Agonists o Facilitates physiological response o Most often (but not always) by mimicking action of  natural ligand o Can also act as facilitory modulator to boost respons•  Antagonist binds at Allosteric site  ▯conformational change in  to NT Ligand binding site = ‘Inhibited’­Receptor • Antagonists o Suppressing physiological response Drug Properties o Inhibition of prot fn • Potency  (do not confuse it w IPSPs) o Absolute # of molecules of drug required to elicit response  o Competitive vs. noncompetitive inhibition (dose required) • Also, inverse agonists • Efficacy  o Maximum effect obtainable w additional doses producing  Agonists no more effect o Sealing/maximum effect, further dose increase won’t  increase effect Dose­response relationships • Cannot say what effect a drug will cause w/o specifying the drug  dose o Effects of all drugs are dose­dependent o Amt of drug determines qualitative & quantitative  aspects of its effects • Larger doses of a drug do not necessarily mean a greater  magnitude of response o Due to Efficacy • Despite these: o Can characterize a “typical” dose­response fn • Agonist drug can also bind to rec site  ▯Agonist­Rec CompleRepresentative Dose­Effect Curve physiological response • Constitutive activity at 0 • ED50: dose that produces the desired effect in 50% of the  • Threshold Dose: Min effective dose (large enough to produce a  subjects detectable change) o Use as measure of drug’s potency Effectiveness & toxicity  o If moved to right (drug conc is higher)  ▯drug has lower Increase in dose may: potency (need more drug to have effect) o Increase therapeutic response • Overdose: beyond pt of Efficacy o Increase risk of toxicity • Tolerance can change y axis: min & max effects changed •  ED50 ­ Median Effective Dose 50   o Potency will decrease o the dose at which 50% of the population or sample  • Efficacy of a drug is determined by magnitude of change manifests a given effect •  LD50 ­ Median Toxic Dose 50   Representative Dose­Effect Curve o dose which kills 50% of the subjects o hopefully figured out in animals Therapeutic Index • TI = LD50 / ED50 o The ratio of the dose producing a lethal effect in 50% of  the test population 50  )to the dose producing a specified  desired effect in 50% of the test populati50 (ED )  o TI is a measure of drug’s safety margin • What happens if TI  LD50 o It would kill you before it would help you o Larger chance of death  ▯don’t use it! • Higher ratio  ▯safer drug o Since ED50
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