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PSY396H1 Lecture 10 March 27

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University of Toronto St. George

PSY396H1S L10 March 27, 2014 Alzheimer’s disease (AD)  o Next week’s guest lecture is testable •  Most common type of dementia  o Next week’s info on the future of neuroscience is not testable o 55% of all cases • Neurodegenerative disease Dementias o Expiration of brain ­Alzheimer’s disease­  • Characterized by: o Gradual onset Dementias  o Progressive cognitive decline • Set of disorders characterized by: A. Memory impairment (primary characteristic) o  Initial symptoms mostly of memory impairment   Seen as a continuation of Amnestic Mild Cognitive  B. One or more of the following: Impairment o aphasia (language) o More severe & widespread cognitive problems in later  o apraxia (movement) stages of disease  o agnosia (recognizing objects, persons...) o executive dysfunction (reasoning, problem solving,  Problems w diagnosis & definitions… judgement, insight) • Age related cognitive decline C. Significant impairment in social/occupation fn’ning o Gradual decline in cognitive fn’ing seen in normal aging  D. Symptoms not exclusively present during delirium & not due  population at later stages of life to other disorder • Delirium:  memory, attention, executive fn o Not progressive o state of increased confusion & disorientation, cogni•iveMild cognitive impairment collapse o Memory complains (problems rmbr’ing names, finding  o multiple causes, ex. acute brain injury, exposure to drug o has similar symptoms to dementia words, rmbr’ing locations, and problems concentrating)  that are more severe than those reported by age­ matched controls •  Prevalence :  o Largely intact intellectual fn’ing & daily activities o 1.5% ­ 10% at age 65 o 50% progress into AD within 5 years  Wide range of estimates due to difficulties in  diagnosis  prodromal stage of AD or separate things? o 30% ­ 50% at age 80 • Dementia of Alzheimer’s type   Huge proportion of elderly population Dementias are characterized by specific set of cognitive deficits • However, they are classified based on the underlying etiology  (physiological process):  •  Alzheimer’s disease  o Beta amyloid plaques & neurofibrillary tangles •  Dementia w Lewy bodies  o Lewy bodies (aggregations of alpha synuclein & ubiquitin  prots)  •  Frontotemporal dementia  o Deterioration of frontal & temporal lobes o Tau pathology o tangles •  Huntington’s disease  o Loss of neurons due to mutation in huntingtin gene o Primarily stmotor disorder o Striatum 1  affected (loss of GABAergic neurons that  inhibit primary motor cortex)  ▯excessive movement, • AD: low level of cogntive fn’ing after much time uncoordinated, uncontrolled • But it could’ve started many years ago w this initial decline o Spreads to rest of brain (neocortex, basal forebrain,  hippocampus) o Prodromal phase: characterized by mild cognitive deficit  Btwn disease onset & AD diagnosis •  Creutzfeldt­Jakob disease   If we can effectively diagnose this earlier on  ▯start  o Tissue damage due to accumulation of misfolded prots treatment earlier  ▯reduce the decline  ▯prevent AD  Cleared away in normal ppl • But hard to diagnose!  Method inefficient in disease o Could be diagnosed as dementia • Dementia due to other pathologies: o Need to know underlying physiology o HIV, vascular, demyelinating, infectious, etc. • C11PIB: Certain radioactive prot binds to tangles & plaques o Can be injected in AD patients o Based on how much it binds  ▯ diagnose earlier o neurofibrillary tangles • Genetic screening can help identify those at risk for the  • Multiple ideas of how the disease starts & progresses hereditary form • Amyloid cascade hypothesis  o But most cases are sporadic (just due to aging, not  st o Beta amyloid plaques develop 1   ▯cascade of events  ▯ genetics) formation of tangles o  ▯loss of neurons Involves loss of neurons & synapses • Initial loss in the basal forebrain (ACh neurons) Amyloid cascade hypothesis o Nucleus basalis of Meynert (rich in cholinergic cells) • Series of molecular events that appears to cause loss of neurons  • At advanced stage of disease à widespread loss of neurons & synapses STEP 1: Cleavage of amyloid precursor protein (APP) • Transmembrane prot o involved in synapse formation & membrane transport • Cleaved at 2 sites: o Cleaved by alpha & then gamma secretase  This pathway is not amyloidogenic  Buildup of byproducts won’t lead to AD o Cleaved by beta & then gamma secretase  This pathway could be amyloidogenic   Releases A­beta­42 polypeptide •  ▯forms amyloid plaques st  1  step in Amyloid cascade hypothesis • Basal Forebrain: STEP 2: A­beta­42 accumulates & form oligomers  • Oligomers interfere w synaptic fn o Nucleus basalis & Medial septal nucleus & nucleus of  o Ex. ACh; can lead to cognitive disturbances diagonal band of Broca • Loss of neurons in Nucleus basalis (project to neocortex) o Damaging but not neurotoxic (yet) o No cell loss yet, need to rid of oligomers • A­beta­42 is cleared by Apo­E o Less efficient variants of Apo­E are associated w late­onset  AD o In AD: clearance rate is too slow STEP 3: A­beta­42 oligomers form amyloid plaques • This causes inflammatory response & release of toxic chemical  species (cytokines & free radicals) • also, plaques may cause abnormal release of glutamate o  ▯ excitotoxicity • Amyloid plaques facilitate glutamate activity  ▯becomes toxic for  •  ▯loss of neurons in rest of basal forebrain neurons STEP 4 or 3B: Also, amyloid plaques cause formation of  neurofibrillary tangles  • Intracellular tangles formed from cytoskeletal prots due to  hyper­phosphorylation of tau prot o  Microtubules lose their fn   ▯aggregate in neurofibrillary  tangles  ▯cell death STEP 5: Summed effects of amyloid plaques, neurofibrillary tangles,  inflammatory response, and glutamate­mediated excitotoxicity will  cause cell death • Progressive cell death starting, most prominently, in basal  forebrain o Less Apo­E in basal forebrain so A­beta­42 not cleared out • Loss of neurons important for vital fns • Eventually, diffuse brain damage, severe cognitive dysfunction,  st and death • Characteristics of AD pathology: don’t know which occurs 1 o beta amyloid plaques • AD can be thought of as severe case of aging of the brain o “Late onset / sporadic AD” o Far end of normal distribution of aging •  Early onset AD  (before age 65) o May not be the part of ‘normal’ distribution  Since typically hereditary o Genetic factors that can accelerate AD  Mutations in APP, gamma secretase, Apo­E… Acetylcholine (ACh)  • Cholinergic recs: o Muscarinic (metabotropic)  M1, M2, M3, M4, M5   M1, postsynaptic, role in cognition  M2, presynaptic autoreceptor, (­)ve fdbk o Nicotinic (ionotropic) • Underlying problem manifests at Retrieval (memory problem)   Alpha4­beta2; important role in addiction but is actually a problem in Attention  Alpha7; presynaptic and postsynaptic o Lack of ACh  ▯problems in attention, perception • Presynaptic alpha7 facilitates release of   o  ▯issues Encoding neurotransmitters, including ACh itself • Postsynaptic alpha7, role in cognition Acetylcholine & attention  • ACh in neocortex contributes to attention ACh Synthesis & Degradation 1.  Frontal & parietal cortices  are main centres of attentional  network o they can change the activity of other neocortical 
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