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Lecture 6

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Department
Biology
Course
Biology 2382B
Professor
Robert Cumming
Semester
Fall

Description
Lecture 6: Receptor­Mediated Endocytosis Vinny Aggarwal How Cells Can Internalize Extracellular Materials Phagocytosis: immune response by which macrophages non­specifically internalize and destroy  bacteria Pinocytosis: a non­specific method to absorb extracellular liquids Receptor­mediated endocytosis: a method of specific internalization of specific extracellular  molecules (ligands) Specificity is conferred by receptors that only bind certain molecules Common examples of ligands internalized via receptor­mediated endocytosis: LDL (low­density lipoprotein) Transferrin Hormones (e.g. insulin), certain glycoproteins, etc Low­Density Lipoprotein (LDL) Lipids, which are hydrophobic, are transported in large, well­defined water­soluble complexes called  lipoproteins Lipoproteins have two components An amphipathic shell, which is composed of a phospholipid monolayer and Apolipoprotein B ApoB is essential for transporting the lipoprotein An apolar core, which is hydrophobic and consistly mostly of cholesteryl esters Low­Density Lipoprotein (LDL) contains ~88% cholestryl esters, and functions to mediate  cholesterol transport LDL receptors are located on the plasma membrane, localized to clathrin­coated pits Using electron microscopy, the sequence of events was discovered LDL particles were labeled with iron (electron dense, so it will visibly appear on an electron microscope) LDL binds with the plasma membrane (at the LDL receptors), which then associates clathrin It then pinches off and becomes a clathrin­coated vesicle inside the cell The vesicle sheds the clathrin to become a smooth­surfaced early endosome The binding of LDL to its receptor causes a conformation change in the receptor, which triggers the  formation of a two­layer coat (clathrin and adapter protein (AP) complexes) AP1 is used at the trans­Golgi network, AP2 is used at the plasma membrane AP complexes recognize sorting signals of cargo proteins or receptors LDL receptor has a NPXY sorting signal (Asn­Pro­X­Tyr)  The clathrin bit begins to bud, and is assisted in completing the budding process by dynamin Dynamin is a GDP­binding protein which polymerizes in a clamping ring around the vesicle neck to  complete the formation of the vesicle Hydrolyzes GTP to GDP + inorganic P in the process Structure of the LDL receptor of composed of 3 domains Short cytosolic C­terminus NPXY sorting signal Long exoplasmic N­terminus segment that contains both the ligand­binding domain and the β­propeller  domain Binding of LDL to the LDL receptor is pH­dependent At neutral pH near the cell surface, the ligand­binding arm binds tightly to ApoB on LDL This triggers activation of the NPXY sorting signal, which recruits AP complexes and clathrin to promote  budding At acidic pH at the late endosome (~pH 5), histadine residues in the β­propeller domain are protonated,  causing the β­propeller domain to bind tightly to the negatively­charged ligand­binding arm This releases the LDL The LDL receptor is then recycled back to the plasma membrane, where the increased pH allows it to bind  another LDL The late endosome and lysosome are highly acidic environments V­class proton pumps transport H+ across the membrane into the late endosome or lysosome via an ATP­ dependent process Cl­ channels allow the facilitated diffusion of Cl­ into the cell, which passively follow H+ ions in order to  balance the charge The combination of H+ and Cl­ creates an acidic environment Though only ~2% of the plasma membrane contains the clathrin­coated pits where the LDL receptors  reside, as much as 50% 
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