Class Notes (806,783)
Canada (492,447)
Pharmacology (329)
Lecture 6

Lecture 6.docx

10 Pages
Unlock Document

Western University
Pharmacology 4360A/B
Moshmi Bhattacharya

Targeting GPCRs for Cancer Therapy 03/11/2014 G­Protein Coupled Receptors Actually 4% of the human genome GPCR dysfunction contributes to some of the most prevalent human diseases GPCRs represent 60% of all currently used therapeutic agents Agonist Binds to the receptor and triggers a response in the cell Mechanism When a receptor binds an agonist, causes phosphorylation of the receptor via GPCRK, usually GRK2.  Phosphorylation can be in the c­tail and it causes recruitment of beta­arrestin molecules and binds the  receptor.  Class A GPCR – beta arrestin instantly falls off Class B GPCR – beta arrestin remains bound This targets clathrin coated pits which internalize and pinch off by dynein and this vesicle is now called an  endosome. Antagonist Binds to the receptor and blocks an action GPCRs in Cancer Stimulate  Growth Survival Invasion and Metastasis Angiogenesis The  hypothalamic­pituitary gonadal axis  GPCR Activation Desensitization – decline in the response to    continuous or repeated application of  L i g aBn idn• The  pulsatile  se cre tion of GnRH   agonist; mechanism for protecting cells  G p reion t Cin ug p l against receptor overstimulation from the  hypothalamEff cto rls the    1. Phosphorylation (seconds –  2 n dessen gr e #  of GnRHDRs e s i tni z a t i o nnd  minutes) – from GPCRKs   ( G p reionU c u ip l ) 2. Sequesterization (min) –  P os phory alt ion (e nds - mnuit es ) receptors are sequestered in  the endosome • ContinuS ques tart ion ( mi te)snRH­R   Down- Re gulat ion ( mi t e- ours) 3. Downregulation (minutes­ by e xoge nously administe re d GnRH   hours) – persistent loss of  receptors after long­term  agonists (vs. pulsatile  stimulation)   exposure to agonist – occurs  De cline  in the  re sponse  to continuous orde se nsitize s and downre gulate s GnRH­Rs  d ­me chanism for prote cting ce lls against re ce ptor ove rstimulation s can be degraded  (lysosomes) or decreased synthesis of the rece i.e          LH and FS H,   Down­re gulation    The Hypothalamic­Pituitary Gonadal Axisce ptors afte r long­te rm e xposure  to agonist lating se x      ­ occurs during long­te rm administration of re ce ptor agonist (tole re nce )  GnRH: a key    ­ re ce ptors de grade d (lysosome s) mone is secreted fste roid hormone s s but the  receptor is    ­ de cre ase d re ce ptor synthe sis (ge n   transcription/post­transcriptional e ve nts)  A decapeptide produced by hypothalamic neurons Note :  Pulsatile secretion of GnRH controls synthesis and pulsatile  secretion of the gonadotropins in the pituitary gland Hormone : GnRH­I   Lutenizing hormone (LH) Follicle­stimulating hormone (FSH) GPCR: GnRH­R   LH/FSH regulate the function of the testes/ovaries   Pulsatile secretion from hypothalamus also controls the number of GnRH­Rs in the pituitary gland Continuous stimulation by exogenous GnRH agonist (vs. pulsatile) desensitizes and down­regulates GnRH   Decreases LH and FSH Decrease in circulating sex hormones Decrease in steroid hormones  GnRH­R/GnRH­I Expressed in the brain, breast, placenta, uterus, testes, ovaries Type I Human Gonadotropin Releasing Hormone Receptor (GnRH­R) Unique feature – lack of cytoplasmic tail (common to all GPCRs) Cytoplasmic tail sequences are required for rapid desensitization and internalization  of GPCRs; this means  it can’t be desensitized in the usual way Molecular Regulation GnRH­R internalizes via clathrin­coated pits in a beta­arrestin and dynamin independent manner Usually, beta­arrestin is cytosolic and in response to other receptors will translocate to the plasma  membrane In the case of GnRH, beta arrestin is not translocated Activated GnRH­R is coupled to multiple G­alpha proteins Gq/11 activation Gs pathway Structure Decapeptide that has a glycine at aa 6 and glycine at aa 10 Endogenous GnRH is rapidly degraded in the blood; 2­4 minutes by enzymatic cleavage at aa 6 or aa 10 or  both These amino acids are substituted to enhance GnRH activity Summary GnRH = decapeptide Pulsatile secretion of GnRH from the hypothalamus controls the number of GnRH­Rs in the pituitary gland Mammalian GnRH­R lacks a cytoplasmic tail (common to GPCRs) so it is internalized in a beta­arrestin and  dynamin independent manner How do we target GnRH­R for cancer therapy? Elevated expression of GnRH­R in many hormone dependent diseases Prostate cancer Metastasizes to brain, lung, liver, bone marrow Older treatment is DES Diethylstilbestrol: lots of adverse side effects like N/V, thromboembolism and breast enlargement) Primary treatment now is androgen ablation Surgical castration Chemical castration (GnRH agonists) 80­90% response rate since cancer is androgen sensitive, respo
More Less

Related notes for Pharmacology 4360A/B

Log In


Don't have an account?

Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.