Class Notes (836,591)
Canada (509,862)
Pharmacology (354)
Lecture 7

Lecture 7.docx

17 Pages
120 Views
Unlock Document

Department
Pharmacology
Course
Pharmacology 4360A/B
Professor
Moshmi Bhattacharya
Semester
Winter

Description
Receptor Tyrosine Kinases and Cancer 03/11/2014 Traditional Chemotherapy Surgery Need clean margins/encapsulation for surgery; you want to move enough into healthy tissues in order to  collect all of the tissue of interest Usually the first line of treatment History 1630s­1640s – started doing mastectomies without anesthesia with fire, acid and leather bindings William Halstead – started radical mastectomies; took out the breast and the underlying muscle, ribs and  the lymph nodes 1920s – Lumpectomy introduced, only a portion of the breast was removed (only affected tissue) Radiation Usually done with x­rays, gamma rays or charged particles Secondary effects include irritation to the skin, salivary glands and hair loss Acute effects usually disappear after radiation however some persist; fatigue, fibrosis, loss of fertility,  suppression of growth in children. Rarely, you get a secondary tumor from the radiation History 1895 – discovered x­rays.  Beckerell discovered Uranium Marie­Curie collected radium and this was soon used for chemotherapy William Keys – performed lumpectomies and also added radiation to the treatment in the 1920s Chemotherapy Origin – During WW1, Belgian troops were bombed with chlorine gas and mustard gas; causes the shut  down of bone marrow.  In the 40s, took these observations and turned them therapies for killing tumor cells; still use these today Cancer Chemotherapy Drug­induced Damage of Dividing Cancer Cells Prevent further division and propagation Virtually all cancer chemotherapy drugs target proliferating cells Alkylating Agents 1  drug to successfully treat cancer (lymphatic and solid tumors) Covalently bind to nucleophilic groups on various cell constituents (DNA) Most have two alkylating groups and can cross­link two nucleophilic sites (N7) of guanine in DNA Principal effect occurs during DNA synthesis; the resulting DNA damage triggers apoptosis Ex. Nitrogen Mustards (Cyclophosphamide – a prodrug) Inactive until metabolized in the liver by P450 to 4­hydroxycyclophosphamide, which forms  aldophosphamide reversibly Aldophosphamide forms  Phosphoramide mustard – the actual cytotoxic molecule; has two functional groups with cross­link to  guanines close to each other and makes the cell undergo apoptosis Acrolein – bladder damage. Give the patient mesna as well, which binds to acrolein and makes it inert, the  body excretes it Antimetabolites Primary effect on DNA synthesis; S­phase specific drugs; – cell decides if it should go on, if it should fix any  problems, or if it should die Structurally resemble the naturally occurring purines/pyramidines in nucleic acid synthesis Mistaken for normal cell metabolites Modes of action Inhibit key enzyme required for DNA synthesis Become incorporate into DNA/RNA; produce incorrect codes Cause strand breaks or premature chain terminations Ex. Fluorouracil Antipyramidine Fluoropyramidines that inhibits DNA synthesis by inhibiting the enzyme involved in the synthesis of cytosine  and thymine Converted to a fraudulent nucleotide; inhibits thymidylate synthesis Also incorporated into RNA instead of uracil and thus inhibits RNA synthesis Ex. Mercaptopurine Antipurines Converted to a fraudulent nucleotide Inhibits purine synthesis by being incorporated into DNA and thus interfering with DNA replication Ex. Methotrexate Folate antagonists Inhibits dihydrofolate reducatse (DHFR) an essential enzyme in folate metabolism (and nucleotide  synthesis) Prevents the generation of tetrahydrofolate; the main result in interference with thymidylate synthesis Struturally related to folic acid but has higher affinity of DHFR which binds and inactivates it Ex. Arabinosides Cytarabine (cytosine arabinoside): analog of deoxycytidine, false nucleotide and competitive inhibitor of  DNA polymerase (that will convert cytidine to deoxycitidine and incorporate into DNA) Used mainly in treatments of acute leukemia Gemcitabine – difluoronated analog for cytarabine, effective against solid tumors Antibiotics Doxorubicin – inhibits DNA/RNA synthesis; the DNA effect is mainly through interference with  topoisomerase 2, however it is cardiotoxic at high doses. Causes fragmentation of nucleus; damages the  chromosomes of cancer cells; cells lack a G2/M checkpoint and may advance into mitosis without having  repaired the chromosomal damage, results in apoptosis.  Bleomycin causes fragmentation of DNA chains. It can act on non­dividing cells Dactinomycin – intercalates DNA, interfering with RNA polymerase and inhibiting transcription. Also  interfers with the action of topoisomerase 2 Microtubule Inhibitors  Nocodazole – anti­neoplastic agent which interfers with the MT polymerization inhibiting mitotic spindle  formation. Causes MTs to fall apart and pieces of tubulin to float around the cell.  Paclitaxel – stabilizes MTs, inhibiting mitosis. Doesn’t allow MTs to move. Cells get brighter and round as  they die.  Hormonal Treatments Drugs designed to prevent cells from receiving signals necessary for continued growth and division Hormone Modifiers Gonadotropin­releasing hormone (GnRH analogues) For prostate and breast tumors Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMS) Interfere with the activity of the estrogen receptor Tamoxifen, Raloxifene, Toremifene Aromatase Inhibitors Block the production of estrogen by the enzyme that makes it from its precursor Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) Interfere with the activity of the androgen receptor Blocks testosterone Specific Inhibitors Work by targeting specific proteins and processes that are limited primarily to cancer cells Antibodies  Synthetic antibodies use as drugs to either deprive cancer cells of necessary signals or cause the direct  death of cells; may be though of as a specific inhibitor Biological Response Modifiers Use of naturally occurring, normal proteins to stimulate the body’s own defenses against cancer Activate the immune system; desirable because cancers try to slip below the radar of the immune system Ex. Interleukin­2, Interferon­gamma Vaccines Vaccines usually contain proteins found on or produced by cancer cells; the treatment aims to increase the  response of the body against cancer cells Introduce proteins present on cancer cells to antigen presenting cells of the body; the immune system will  target anything with these proteins on it and kill it Ex. Gardasil for HPV  Ex. Provenge for prostate tumors  Complications with Cancer Chemotherapy Cancer is often far advanced by the time of detection If you have a 2 cm tumor, it has undergone about 30 cell doublings and has got about 10^9 cells and  usually remains unnoticed in many organs. It hasn't started to interfere with the normal function of an organ  yet.  Lets say we're at 40 doublings; now we're at 10^12 cells and we have a 20cm diameter. This will actually  interfere with tissue and organ function.  For 3/4 of it's life, a tumor is dormant. The doubling time differs for different tumors. They are your own cells Host immune system is not effective in getting rid of tumor cells If the immune system tries to kill these cells, it might also kill your normal cells Cannot leave any cells behind when the treatment ends Have 10^11 tumor size; if you have something that kills 99.9% of cells, still have 1 million cells left over;  need multiple rounds of chemotherapy ­ they get harder and harder to kill because there are less and less  of them.  Any rapidly dividing cells are also killed by these types of chemotherapeutic agents Intestinal wall, skin sloughing, hair loss, salivary glands, etc. are effected during chemotherapy Tumor Heterogeneity Golfball model of tumor Take a cross section of a tumor ­ different genetic signature throughout.  Outside layer ­ this is the proportion of cells that are actively dividing; 5% that are on the outside.  In the middle layer ­ usually in G0  Core of the tumor, it is the largest proportion of tumor and they are dormant cells, they are no longer able to  divide, they can't be targeted by most chemotherapy Drug Resistance Multi­drug resistance; ex. is p­glycoprotein. Primary, meaning cells have it or secondary which means cells  develop it. A drug gets inside the cell, they grab the drug and pump it right back out. Receptor Tyrosine Kinases  Tyrosine Phosphorylation Small amount (only about 1%) Growth factor signaling (and oncogenesis) Cell adhesion, spreading, migration and shape Cell cycle control Cell differentiation and development Gene regulation and transcription Endocytosis and exocytosis Stimulation of glucose­uptake (insulin) Angiogenesis Regulation of ion channels in nerve transmission How Many Tyrosine Kinases are there? Complete human genome sequence reported in 2001 revealed that there are 90 tyrosine kinases out of a  total of 518 protein kinases Finding that v­src and c­src phosphorylate residues provided the first tyrosine kinase in 1979 (protein  phosphorylation was discovered in 1906) By the end of 19080, four tyrosine kinases were known (Src, Abl, EGF receptor, Fps/Fes) V­src – viral sarcoma C­src – cellular sarcoma Abl – Named after H. Abelson Fes – feline sarcom
More Less

Related notes for Pharmacology 4360A/B

Log In


OR

Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


OR

By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.


Submit