Study Guides (238,095)
Canada (114,916)
Chemistry (191)
CHEM 183 (26)

CHEM 183-World of Chemistry Drugs Midterm Notes

52 Pages
Unlock Document

McGill University
CHEM 183
David Harpp

Lecture 1 Overview • The media gives a lot of misconceptions o An article in Scientific American commented on the calorie count of a  potato, saying that if you heated/boiled it you gained 30 calories o “Things used to be healthier in the good old days” • King Charles II’s doctor, Sir Charles Scarburgh led 14 physicians in bloodletting  and other medical practices of the time to rid the king of “disrupted humors”  (convulsions) o His head was shaved and mustard plasters were applied with irritants  containing Spanish Fly o He was given a substance from the crushed skull of an “innocent man” to  cure his convulsions o He was bled again and given extracts of all the herbs and animals of the  kingdom o He was given a stone from the stomach of a goat o He went into a coma and died o THIS WAS MEDICINE 500 YEARS AGO when there weren’t many  problems with health • A ursocopy flask was the symbol for a doctor in that era o Uroscopy wheels showed different colours of urine for different diagnoses o A gas chromatograph takes the volatile materials from any substance and  separates them and gives you information about what they are  147 different compounds have been found in human urine • There is widely understood psychology associated with the doctor’s touch or the  presence of a doctor o One of the reasons that homeopathy is thought to work for some people is  that it is the placebo response o Homeopathic “physicians” spend a lot of time with their patients o People who have doctors come to their home seem to have a better  response • St. Sebastian is an iconic figure in the Christian religion o He tried to prevent the Romans from hurting Christians and was  supposedly shot multiple times with arrows and lived o The idea is that St. Sebastian can come and “cure” the individual • At the end of the last century life expectancy for a man (in North America) was  ~47 years o Now it is overall over 80 for men and women, with women living slightly  longer  In the 1940s, the maternal mortality rate decreased rapidly because  of the introduction of antibiotics o Andorra has the highest life expectancy (84) with Japan, Australia,  Canada, France in the top 10; the USA is 50  (78) o The world has a life expectancy of 67 o Swaziland has a life expectancy of 40 o The oldest woman living is Misao Okawa of Japan (115 years) o The oldest woman who lived in Canada was 117 o The oldest woman ever was Jeanne Calment (122)  She became the biggest attraction in Arles since Vincent Van  Gogh’s visit to the town in 1888  She met Van Gogh as a girl and remembered as “dirty, badly  dressed and disagreeable” o If you are 20 years old, the odds are 91% that you have a living  grandmother  A century ago only about 83% of 20 year olds had a living mother • The expected population by 2025 o Tokyo: 37 million o Delhi: 29 million o Mumbai: 26 million o Sao Paulo: 22 million o Dhaka, Mexico City, Newark: 21 million o Kolkata: 20 million • The 1918 influenza pandemic made a huge dent in the life expectancy because so  many people died o Pandemic meaning it crossed everything (over the whole country) o It killed 550,000 people o Blood samples have been taken from individuals who died during the  pandemic (who were buried in the Alaskan permafrost) o Bacterial pneumonia caused most of the deaths  The pneumonia was caused when normal nose and throat bacteria  invaded the lungs by a path created when the virus destroyed the  bronchial cells o From blood samples of 32 survivors (91­101 years) all reacted to the 1918  virus suggesting they still had antibodies to the virus  The antibodies could be used for future outbreaks of flu strains  similar to the 1918 virus o In 1911 there was another epidemic of flu in a very small town  The diary account of the flu came from Dr. Harpp’s father • Balsam’s were extracts of plants that probably had no curative properties at all • World deaths by infectious diseases o Respiratory: 5 million o Diarrheal, Tuberculosis, HIV: 3 million o Malaria: 2 million o Hepatitis B, Measles, Tetanus: 1 million Eradication of Disease • Not many diseases can be fully eradicated • There are many drug and non­drug methods to eradicate disease • Smallpox o It has essentially been wiped out through vaccination o Queen Mary II died of Smallpox o The WHO vaccinations have saved over 40 million in 20 years • Polio o Not completely wiped out, but much more diminished o It has been eradicated in the Americas and reduced world­wide to less than  214 cases • Leprosy (Hansen’s Disease) o From a multi­drug therapy it has been reduced from 10­12 million 30  years ago to less than 200,000 • Guinea Worm Disease o Dracunculiasis o A flea carries nematode larvae that turn into worms (parasitic worms)  Nematode  Dracunculus Medinenis o Life cycle of the Guinea Worm  Person drinks well or pond water containing water fleas that are  infected with mature worm larvae  Gastric juices in the human stomach digest the water flea; worm  larvae are released and move to the abdominal tissues where they  grow and mate  Fertilized female worms migrate to various body regions, usually  the lower limbs  A year after infection the worm begins to emerge through the skin  at the site of a painful blister o The “cure” is filtering the water through cheese cloth because it captures  the nematode o The Carter Center, and Bill and Melinda Gates are trying to promote the  use of filtering the water to eradicate the disease • Chagas Disease o “Kissing Bug” or “Assassin Bug” (parasite) o It takes 10­20 years before it fully develops and symptoms appear o Insecticides work o While sucking blood they deposit the parasite o Trypanosoma cruzi can be controlled by a molecule that suppresses a  cysteine protease (protein enzyme) crucial for this parasite • Malaria is increasing more and more (due to global warming) and causes 2  million deaths a year, 1 million of them are children • Fungi need anti­fungal drugs o An example is shown of an esophagus that had been clogged with a  fungus, and after using the anti­fungal drugs is cleared o However, this left the esophagus constricted so much that food could not  go down and the esophagus needed widening  The procedure for this is a balloon angioplasty or a roto­router  treatment  The patient would need a sedative, either Librium or Valium Origins of Medicine • Sir William Osler o McGill Faculty of Medicine (1874) o He nearly founded medical study in North America (and the world) at  McGill and at Johns Hopkins  He started a medical journal at Johns Hopkins o “The practice of medicine is an art, not a trade, a calling, not a business, a  calling in which your heart will be exercised equally with your head” o “Listen carefully to the patient. They will tell you the diagnosis” • A classic medical school operating room can be found in Redpath Museum o Operating rooms used to have a place for observers • “The desire to take medicine is perhaps the greatest feature that distinguishes man  from the animals” ­Osler o It has been shown that a number of animals medicate themselves  When they’re ill, they will go to certain plants that they don’t  normally take • What is a drug? o It is a chemical agent that affects living matter o Any preparation which in a person’s mind has a beneficial effect on  his/her well­being  This could be where homeopathy can be categorized o Prescription drugs cost ~350$ billion per year in North America  It can cost up to 700­800$ million to get a drug into market o Over­the­counter drugs cost ~25$ billion in North America o The Sumerians might have been the first to think of medications  They also had 16 different beer recipes  The Sumerians produced poppy, from which you can get opium  and morphine  The focus in their medicinal writings was plant materials Key Historical Medical People • Hippocrates thought that baldness could be cured by rubbing the fat of a snake,  lion or hippo on one’s head o He was correct about night­blindness  Ox­liver was a cure (liver has Vitamin A) o His antidote for crying babies was poppy juice or fly excrement • Galen­Born (Greece): “The profit motive is incompatible with serious devotion to  the art; the doctor must learn to despise money” o Galen worked with gladiators in Rome and called wounds “windows into  the body”  These became some of the first really detailed looks at the human  body Clinical Trials • The “heartbeat” of modern medical practice • They are considered to be the “gold standard” by the FDA to determine the  effectiveness of a drug • The Bible gives an example of a clinical trial  o They separated people into 2 groups, one who ate only meat and one who  ate only nuts • Countering these studies is the placebo effect or placebo response o About 30% will always feel better because of this effect  This means in a drug trial, you have to achieve an efficacy over  30% of the population o Professor Amir Raz is an expert on the placebo effect Early Medicine • People looked at materials that could affect their bodies dramatically • Dioscorides (40­90 AD) o He wrote the first book illustrated with plants and what he thought they  could do o He drew pictures of the plants and described their properties  Wormwood is the essence of the drink Absinthe • It has been banned for a number of years because there is a  compound that is toxic  Arum dioscorides is an expectorant, meaning it will cause you to  spit up  Saffron is used in foods, but its root drank with passum (a sweet  drink from wine) moves urine, therefore it is a diuretic • There are very simple materials that have useful effects o Iodine dissolved in alcohol is a disinfectant o Smelling salts (ammonium carbonate) delivers a high level of NH3 or  ammonia • The term pharmakon or pharmakeutes is Greek for drug • Avicenna and Maimonides were doctors in the 10 ­12  c. who were well known  for writing about the practice of medicine o Maimonides prescribed “the broth of fowl to treat hemorrhoids,  constipation, leprosy and colds”  This may be where the notion of chicken soup for colds comes  from • The Arabic world held on to the logical methods of medicine o This was lost to Europe until about 700AD when Moors brought this  culture back to Spain then it spread to the rest of Europe • Parecelsus was very influential because he was very outspoken and managed to  cure some people o The reason that a lot of what he wrote never came to pass in modern times  is that he wrote in his own code o He may have discovered ether as an anesthetic, but it was 300 years after  his time for ether to be used this way o He railed against the doctrine of humors  The doctrine taught that four basic elements comprised all matter:  fire, earth, water and air •  Air▯blood, water▯phlegm, earth▯black bile, fire▯yellow bile  He argued not to rely on authority, but that proof comes from  experiment and reason o He introduced chemical treatments for disease o He opposed polypharmacy  Polypharmacy is taking a little bit of everything without any  knowledge of what you’re trying to do o The terms poison and potion are interrelated  “All drugs are poison and only the right dosage makes them stop  being a poison”  Only the dose makes the poison  Sola dosis facit venenum • You can be killed with aspirin, but aspirin in small doses  can be very beneficial • In this period, religion was integrated into medicine o Many monks would make wine and plant extracts and treat people who  were ill • To obtain a Mandrake root you would have to attach a dog to the burning plant  and scare the dog so that it would pull the root out • Blood transfusions were attempted o High risk of infections, and blood types would be unlikely to match o They even tried taking blood from animals • The Doctrine of Signatures o This idea was established by Jakob Bohme, a shoemaker o God has marked everything He created with a sign (signature) – the sign  was an indication of the purpose for the creation  i.e. Walnuts are good for the brain because they resemble a brain  Heptacia acutiloba may be good for the liver as the leaves  resemble the liver  Eupatorium perfoliatum may be used to heal broken bones because  the stem goes through the leaf • It is called Boneset  Carrots are good for the eyes • Other ideas that gained popularity o The Bezoar stone was believed to be an antidote for the Black Plague  It is basically a gall stone or a kidney stone from the stomach of a  goat  People would wear them around their neck to ward off disease o People would put iron nails in wine and it would be good for the blood  The acidity in the wine would dissolve some of the iron • Pharmacies used plant remedies o Ipecac induces vomiting (it’s an emetic) o A poison comes from the plant Aconite  This is the poison that Romeo used o William Withering found that people who had irregular heartbeats could  be moderated by ingesting some parts of the Foxglove plant  The seeds help to repair congestive heart failure (Dropsy)  To solve this problem people would bleed out but now there is a  treatment • Lanoxin is digoxin tablets  Erasmus Darwin, grandfather of Charles Darwin, was a competitor  and insisted his son get credit for the Foxglove discovery • The Medical Repository was the first medical journal to be published in 1797 o The Plague of Athens is a great medical mystery  The onset was abrupt with strong fever and foul breath, then came  vomiting, skin blisters and ulcers  Eventually extreme diarrhea caused rapid death on the 7 ­9  day  The profile of this is similar to the Ebola Virus o Found that using manure and human waste was better for agriculture • Samuel Hahnemann (1800s) proposed that “like cures like” which is the essence  and foundation to Homeopathy o Homeopathy is the practice that uses incredibly dilute substances (so  dilute that there might not be one molecule of the original substance left)  to “treat” diseases  All benefits of this are likely the placebo effect o Hahnemann stated that a small amount of a substance, that in big  quantities caused a problem, would also cure it • Friedrich Serturner first purified morphine in 1805 o However it was known for thousands of years that poppies could relieve  pain • Dr. Joseph Lister made some very important discoveries in medicine in the 1800s o Doctors in the past used to wear their normal clothes during surgery and  would not wash their hands leading to contamination issues which would  result in infection and death  Lister discovered that spraying Phenol (an antiseptic) in the air  would greatly reduce post­surgery infections  He later realized that spraying phenol in the air was not necessary  and that washing hands and wearing rubber gloves during surgery  prevented infection just as well  Antisepsis was introduced in Canada by Thomas Roddick (McGill  gates are named after him) after studying with Lister  By 1910 operating rooms were completely changed and closely  resembled operating rooms presently • Infections were tremendously reduced following this  change  Phenol, or carbolic acid, was so popular that people would burn  carbolic smoke balls and breathe in the smoke • It claimed to cure a variety of illnesses, and this era was the  beginning of snake oil salesmen o The product Listerine was named after him  It was used for dandruff control and as a deodorant in the mid  1900s  It contains thymol and alcohol (27%)  Thymol is closely related to phenol and is also an antiseptic  compound  Propofol, also called milk of amnesia, is another related substance  and an anesthetic and is the substance that killed Michael Jackson • Small changes in chemical structures can make a large difference in the  physiological properties of the substances o Chemists often modify the chemical structures of biologically active  compounds to find more effective and less toxic compounds Malaria • It is a parasitic disease • 50% of the children in The Congo have Malaria • 60 of the 380 species of the Anopheline mosquito transmit the disease • It causes the brain to be puckered, people become lethargic and have a hard time  functioning • At present it slows the economic growth of Africa by over 1% per year • There are 120 million cases per year • The Bill Gates foundation is trying to combat this • An early cure, found only in South America was quinine, extracted from the  Cinchona plant o It was named after Countess Anna del Chinchon, wife of the Spanish  Viceroy to Peru, who was treated with this remedy o 6% of the bark are alkaloids and 70% of the active material is found in the  bark o In order to prevent the effects of malaria British soldiers would have gin  and quinine   There is quinine in tonic water and this is where the drink “gin and  tonic” comes from o Chemists actually synthesized quinine in the 1940s but it’s far easier to  extract it from plants • DDT was later found to prevent malaria o DDT was the most effective preventative, it saved 500,000 lives o DDT is not toxic to humans, but it causes birds’ eggs to crack prematurely o DDT has been banned in many countries o Now there are DDT treated nets, which use a much smaller concentration  The use of nets has been opposed by Professor Jeffrey Sachs of  Columbia University (and director of the UN Millennium Project),  he is for the use of drugs instead • Another possible method of prevention is genetically modified parasitic­resistant  mosquitos • A Chinese herbal remedy is even being evaluated Syphilis: The Great Pox (1495) • Plagues were associated with emanations or “bad air” • Doctors wore long robes and masks to prevent catching the plague o They would fill the mask with flowers so they couldn’t smell the dying o In truth this helped because they couldn’t be bitten by fleas or rats • Started from fleas and spread by rats Lecture 2 Patent Medicines (1850s­1906) • The Food and Drug Administration (FDA) was brought into the United States and  that helped other countries to task about the junk they were allowing to be sold o The FDA is pretty much the standard bearer for good work in the world  and most countries rely on whether or not they have allowed a drug onto  the market o Even though Canada has their own system, it often goes along with what  the FDA says • Early pharmaceuticals: o Wolcott’s Instant Pain Annihilator o Parker’s Tonic: The Great Health and Strength Restorer  Cures cough and tuberculosis o The Best Blood Purifier  Treated Scrofula (TB) o Glyco­Heroin was a company that made drugs to cure coughs, and was  actually made with heroin o Most Pleasant Cathartic Pill/Early Riser were for constipation o Dr. Chase’s Linseed and Turpentine contained chloroform and codeine o Mrs. Winslow’s Soothing Syrup was for teething children o Lydia Pinkham’s Vegetable Compound persists to this day  Now it is Herbal Compound • Collier’s magazine started a campaign because they saw so many people getting  sick from over­the­counter drugs o They tried to enhance the government in the US to do a better job Proper Drugs • Researched drugs that were tried by having people take these drugs • In this era, very few people were warned of the possible side­effects • Salversan “606” was to treat Syphillis created by Paul Ehrlich o It was supposedly the 606  trial to get this drug o It was created by the Bayer company  A very important German company in WWII • Aspirin came along in the late 1800s, also made by Bayer o It cures headaches and, not known at the time, it increases blood flow  Many people are asked to take children’s aspirin because it helps  the heart o “Overcomes all pain”” 1938 Federal Food, Drug and Cosmetic Act • This was a moderate improvement in 30 years, demanding proof of safety,  cosmetics be regulated, and food standards o It wasn’t until WWII era that this was worked out overall Drug Testing • It takes a lot of coordination who will take a drug and a group of people who will  take a placebo o Any drug that is being tested has to prove effectiveness above 30%  30% is usually the placebo effect • Thalidomide in 1959­60 was used in Canada and Europe, but not in the US as a  medication for nausea in the first trimester in pregnancy o It caused a severe foreshortening of almost every individual’s limbs but it  did not interfere with their brain capacity or the way they looked  Teratogen birth defects o There are not many people with these defects in North America because of  the work of the FDA o One German, Thomas Quasthoff, is maybe a meter high o Tony Melendez plays guitar with his feet o The woman who is connected to saving thousands of thalidomide victims  it Dr. Frances Kelsey (who got her degree at McGill)  She was working at the FDA and she didn’t think that the work on  thalidomide was sufficient  As a consequence, she was given a medal by JFK o Thalidomide could have different uses  Chrohn’s disease, multiple sclerosis, cancers…  It is a very good treatment for leprosy New Drugs • In the US the number of drugs that come to market varies; it can be as few as 4­5  or as many as 20 in one year • Each drug takes at least 300$ million to work out all of the details • It takes a decade or longer • In the USA, it was mandated to have 2 categories of drugs, over the counter and  prescription, in 1951 o Before 1951 the prescription status was only for narcotics and cocaine • Process of drug­making: o Identify targets o Find leads o Develop leads o Pick a development candidate o Make drug o Formulate o Toxicology o Clinical trials o Regulatory approval • Evaluation of drugs o Kaplan­Meier plot  This has a 600 day evaluation  You go from percent without hospitalization (or death, etc…) o Lipinski Rule of Five New Drug Origins • Spanish Fly’s Cantharadin was said to be a sexual stimulation material to take o This turns out to be false • A lot of drugs in the area for nerve­endings come from small animals o In the jungles where it’s possible to find these poison dart frogs, the native  people roast them over the fire so that they drip poison onto arrows • Chemical efficacy for certain kinds of cancer drugs comes from plants o Periwinkle yields vincristine o Native people who know plants and uses are called Shaman  Plants are dug up, roots extracted, ground up and chromatographed  (separated onto a column of material into component parts)  Efficacy is carried out on animal studies • Molecular modeling o It is possible to have a 3D model which can then tell you where it fits into  a protein o Drugs are proposed that have never been made to see if they will fit in a  site that might do some good o The molecule can be built up and the electrical density can be shown, as  well as the shape which is accurately represented by the computer • Fragment Based Lead Discovery o Simple atom arrangements that bind to biological targets for a number of  purposes  e.g. Kinases: enzymes that catalyze the transfer of a phosphate  group from a donor, such as ADP or ATP, to an acceptor o Finding portions of molecules that seem to have activity and combining  those portions into a completely new molecule Prescription Drugs • World prescription drug sales were ~700$ billion for 2008 • US prescription drug sales grew by 5.1% in 2009 • Top pharmaceutical products in 2011 o Lipitor made by Pfizer is a cholesterol medication o Plavix made by BMS is for blood clots o Nexium made by AstraZ is for acid reflux o Abilify is made by BMS and is for depression o Advair made by GSK is for asthma o Seroquel is made by AstraZ and is an antipsychotic • Pfizer is the world’s biggest pharmaceutical company o It makes 25$B o AstraZ makes 20$B, Merck makes 19$B, Novartis makes 19$B • What are people buying prescription drugs for? o Cancer – 23$B o Respiratory – 21$B o Cholesterol – 20$B o Diabetes – 20$B o Psychotic – 18$B • Orphan drugs are drugs that don’t have much of a market and pharmaceutical  drugs don’t want to market them • North America takes on about half of all of the world’s prescription drug  purchasing, with 230$B in sales o The European Union is about 25%  • Prescription sales are going up by about 10% per year o This means that the sales will double in about 7 years o ~70 divided by the % increase per year will give the ~# of years it takes to  double • Tylenol (Codeine) was the most prescribed drug in Canada for pain, now it is  Lipitol for cholesterol • Recently, the FDA just approved a drug for late­stage pancreatic cancer o It adds ~2 months of life • Chemical Type/Categories o New molecular entity o New derivative o New formulation (old drug in a skin patch) o New combination (two drugs not marketed before) o Already marketed drug product (patents expired) o New use for a drug (e.g. minoxidil)  It had already been in the market, originally researched for high  blood pressure, and now it grows hair • Excipients (which have a global market of ~4$B) o The material in the pill that is not the medicine (40 official categories)  Fillers  Binders  Anti­foaming agents  Emulsifying agents  Antioxidants  Pigments  Dessicants  Granulating agents  Flavorings • Merck (Montreal) developed a Cox­2 inhibitor for pain (with no stomach  problems) ­ Vioxx o It competed with Celebrex o It announced a voluntary worldwide withdrawal because of heart attacks at  an increased rate o However, in 2005 the FDA allowed it back on the market because the  benefits outweighed the risks o Then Merck completely withdrew the drug and did not restock the  pharmacies o As of April 2013, the class action suit in Canada was settled for those  people who suffered heart attacks, strokes or sudden cardiac death • Risk factors o Key risks are not always diseases o Cigarette smoking is down 20% o Obesity is going up (especially in the US) o Qatar has the most people who are obese  They are starting an exercise program to walk around malls Pain Relievers (Analgesics) • In North America 3$B is spent on OTC pain relievers o Roughly 50 billion tablets/year • Originally headaches were caused by demons in someone’s head and the way to  cure them was to put their head in an oven • In contrast to prescription drugs, for OTC drugs you are the person who decides  what to take and how much o This is why advertising is so important o In Canada you are allowed to advertise a prescription drug but you are not  allowed to say what it is for  On the other hand, you can advertise a condition but not the drug • Aspirin o The most widely used pain reliever is Aspirin  In North America it is now Tylenol  It sells 58 billion tablets per year o 25,000 scientific papers have been written about it o It first came from the willow tree (Salix trees)  The Sumerians would use willow leaves to alleviate joint pain  Hippocrates suggested that to help with child birth women should  chew on the bark of a willow tree  In 1763 Reverend Edward Stone noticed “successful treatment of  patients with ague with 20 grains of powdered willow bark in a  dram of water every 4 hours” • This came from the doctrine of signatures because willow  trees require water (marshy areas) to grow and this is where  fever develops  In 1829 a French chemist, Henri Leroux, extracted Salicin  In 1838 Rafaelle Piria produced Salicylic acid • This is found to be an effective analgesic, an antipyretic  (reduces fever) and an anti­inflammatory • However it tastes bitter and irritates the stomach o Felix Hoffman is the man behind the discovery of Aspirin  He made the discovery on August 10, 1897  He took Salicylic acid and made it less irritating to the stomach by  treating it with Acetic acid (vinegar)  The technical name for Aspirin is ASA (Acetylsalicylic Acid)  Spirea is another name for willow o Initially Aspirin was sold as a powder o When Aspirin was introduced by Bayer, Heroin was also introduced for  coughs  Opium gave morphine, and morphine treated with acetic acid gives  heroin o After WWI Bayer lost the patent right to ASA  Bayer also lost the patent right to the name Aspirin, except for in  Canada  In the US Bayer lost the patent right to the name Bayer • To buy back the name they had to pay 1$ billion o Aspirin is used for  Pain (muscular pain, not visceral pain)  Fever  Inflammation o Ulf Von Euler found that ASA actually works on a class of compound  called prostaglandins  Prostaglandins carry the pain signals to the brain  Damaged cell▯Arachidonic acid▯Prostaglandins▯Nerve  If you want to control pain you want to block the information of  prostaglandin  ASA blocks the conversion of arachidonic acid into prostaglandins  It ties up an enzyme, cyclooxygenase, which is responsible for this  conversion  ASA is a COX­inhibitor  John Vane won a Nobel Prize for this discovery o Aspirin is also used for the control of heart disease because of the  presence of Acetyl  ASA does not offer the same protection to women in protection of  a heart attack  Aspirin has an anti­clotting effect (blood thinner) • It blocks the prostaglandin Thromboxane A2 o Uses for ASA  38% for heart disease  23% for arthritis  14% for headaches  3% for body aches o Aspirin and cancer  Chronic aspirin users have fewer colon cancer deaths  Colon cancer patients appear to have higher levels of COX  enzymes  Benefit of aspirin is not apparent until more than a decade of use  Maximal risk reduction occurs at doses greater than 14 tablets per  week  Increased risk of gastrointestinal bleeding o Aspirin is potentially toxic  Salicylism requires 12­25 tablets  20­30 tablets can lead to death o Side­effects  Gastric irritations  Bleeding  Ulcers • 3000 deaths, 20,000 hospitalizations • Prostaglandins protect stomach lining • Bufferin, Aspirin Plus, Coated Aspirin o Coated pills don’t dissolve in the stomach but in the  intestine instead  Allergic reactions  Reye Syndrome • A rare condition that affects children following a bout of  chicken pox or flu • It causes swelling of the brain and crushes the tissue   Prostaglandins promote uterine contractions and so ASA should  not be used in the last 3 months of pregnancy o Anacin contains 325 mg of ASA and caffeine  You could just take one regular ASA and drink the coffee  Caffeine speeds up the absorption of the drug • Acetaminophen is equivalent to Tylenol o Acetaminophen is known as Paracetamol in most countries o It will relieve pain and fever, but has no effect on inflammation o It also has no benefits for heart disease o The number one problem with it is liver failure  In the US acetaminophen poisoning is responsible for 56,000  emergency room visits, 26,000 hospitalizations and over 450  deaths o It is also extremely detrimental to cats o Earlier products that used to contain ASA now contain acetaminophen o In 1982 there was a major scare  Tylenol was served in capsules  Someone opened capsules and replaced the acetaminophen with  cyanide  This is why you now have the safety seal and capsules have been  replaced by tablets • Ibuprofen is the active ingredient in Advil o You should not take ibuprofen and aspirin together o Ibuprofen is more effective than ASA and acetaminophen for pain • Naproxen Sodium o This is in Aleve o This is longer lasting than other pain medications o It is available as an OTC in the US and most provinces in Canada  In Quebec naproxen sodium is available behind the pharmacist’s  counter, but without prescription • Sales o 43% Acetaminophen o 28% ASA (this is decreasing) o 26% Ibuprofen o 3% Naproxen sodium (this is increasing) • NSAID (Non Steroidal Anti­Inflammatory Drugs) o Aspirin, Naproxen Sodium, Ibuprofen▯affect stomach o Tylenol does not affect your stomach but it affects your liver (it is not an  NSAID) • COX o COX­1 is associated with stomach protection o COX­2 is associated with pain and inflammation o ASA drugs block both o New drugs block only COX­2 (Celebrex/Vioxx) Lecture 3 Toxicology • The study of the effects of chemicals on living organisms • There is a lot of confusing information o One day we’re told to eat a lot of fish because of omega­3 fats, but on the  other hand the fish may be harboring mercury or PCBs o Hamburgers have dioxins o Hamburger buns form acrylamide o Red wine has resveratrol o Tap water when chlorinated form trihalomethanes o Bottled water may have BPAs o Individual bottles of water may have antimony • The presence of a chemical does not equal the presence of a risk o Just because something is there does not mean it will do us harm, it just  means that we have the technology to detect things at small doses • Antimony can be toxic, but the question is at what dose does antimony become  toxic and how much can we find in the water? o 3 ppb of antimony is found dissolved in bottled water o ADI is the acceptable daily intake  This is the amount of the substance that you can take in every  single day without exhibiting any kind of effect  It is done with animal studies to try and find the NOAEL (no  observed adverse effect level)  You expose the animal to the substance until you notice any effect,  and then you cut back the dose until there is no effect   In order to arrive at the ADI you take the NOAEL and divide it by  100  However, the NOAEL is derived from animal studies, usually rats,  and humans are not rats • Hazard and risk are not interchangeable o Hazard cannot be altered, risk can be reduced o Risk = Hazard x exposure x vulnerability • There is no such thing as safe or dangerous substances o There are safe ways and dangerous ways to use substances • Curare o Sir Walter Raleigh witnessed the “three tree poison”  A monkey was hit by an arrow and managed to jump to three  different trees before falling and dying  The arrow happened to be dipped into a poison “Urari” • “He to whom it comes, falls”  Chondodendron tomentosum  He introduced this back in Europe and it became to known as  Curare o Charles Waterton in 1812, realized that the curare in the right dose could  cause muscle relaxation without death o It was Claude Bernard in 1844 who noted that curare blocked nerve  impulses from the brain to the muscles  This was the beginning of using curare in medicine  Its first use was in surgery • Dr. Harold Griffith in Montreal became the first physician  to use curare to relax the muscles of a patient undergoing  an appendectomy (1942) o Today curare itself is no longer used, but synthetic derivatives that closely  resemble curare are used  Pavillon, which is used for lethal injections o Is curare a poison or a drug?  BOTH • Toxicity o The right dosage of Aspirin can cure your headache, but too much can kill  you o In order to answer questions about toxicity, you have to talk about dose  and exposure o In 1937, Sulfanilamide was introduced  Similar to Penicillin  It was originally in pill form, but when introduced in the US they  decided to change it into a liquid form  Some patients who had taken a new medication for bacterial  infection experienced excruciating abdominal pain, thrashed about,  vomited, went blind and then died, and autopsies revealed liver  failure  The liquid was formed by Harold Watkins, who had been told to  come up with a liquid form of Sulfanilamide • He tried to find a solvent for the medication, and found  diethylene glycol (which dissolved the medication and also  tasted sweet)  Frances Kelsey was given the task of solving the problem  As a result of this, on June 15, 1938 President Roosevelt signed  into law the federal food, drug and cosmetic act companies now  had to prove their product was safe • We expect the dose­response curve to be somewhat of a straight line o The greater the dose, the greater the effect • Threshold effect: if you have a substance that you know is toxic at a high dose  you can reduce the dose and reach a point that has no adverse effect o There is a threshold that has no risk o Some people don’t believe that the threshold exists: to have no adverse  effects you need no dose o There are some compounds that don’t follow the threshold effect • Hormesis is when a low dose can produce beneficial effects, but with higher doses  can be toxic o Hormones, or chemical messengers, are active at extremely small doses o DDT is an insecticide and is, at high doses, toxic to people  However rats exposed to trace amounts of DDT develop fewer  liver tumours than unexposed rats • Risk = toxicity x exposure o Lima beans contain cyanide o Puffer fish contain a toxin, and chefs have to be trained in such a way so  as not to release the toxin  No matter how the fish is prepared there will always be a trace  amount of the toxin  The lethal dose of tetrodotoxin is 10mcg  Cyanide is lethal at 10,000mcg o Clostridium botulinum  Its name comes from Latin for sausage  The lethal dose for botulin is .03mcg  This is found in the ground, and people have been poisoned from  improperly washed pickled garlic  It can have therapeutic properties • It stops tremors because it paralyzes muscles  Can be found in Botox • Natural does not equate to safe, synthetic does not equate to dangerous • Difficulties in the study of toxicology o Type of exposure  Could be safe when ingested, but dangerous when rubbed on the  skin, and vice versa o Biochemical individuality  Cannot make blanket statements for everyone  Children vs. adults o Acute and chronic effects o Teratogenic effects  Effects that are manifested in the embryonic stage o Toxin recognition o Animal models o Psychological factors  Placebo and nocebo effect • Dr. Harvey Wiley became Chief of the bureau of Chemistry in 1903 o He decided that it was time to do some testing and he organized the  “Poison Squad” o He tested borax, salicylic acid, sulfuric acid, sodium benzoate,  formaldehyde, and copper sulfate, which were all additives in food o He devised a scheme whereby they would be dosed from 0.5­4 grams  daily, and they would be incorporated into very tasty meals o People experienced nausea, vomiting and stomach aches, but there were  no long term consequences o The finding eventually resulted in the Pure Food and Drug Act of 1906 • Detoxication o Any time a foreign substance comes into our body, our body wants to get  rid of it o This is by the use of enzymes (phase 1 and phase 2)  The cytochrome p450 family of enzymes are the most important  phase 1 enzymes  Phase 1 enzymes make compounds that are not soluble, soluble  (usually by attaching an oxygen)  Phase 2 enzymes attache a chemical group to the toxic material to  ferry it out of the body (generally by making it water soluble) o These detoxication enzymes can be induced  Tea can stimulate phase 2 enzymes  Broccoli can release a chemical called solforaphane which also  induces detoxicating enzymes  Garlic stimulates glutathione­s­tranferase  St. John’s Wort is a natural plant and a mild anti­depressant • But it also has an effect on the cytochrome enzyme system  – it induces more of these enzymes • It makes some medications ineffective o Acetaminophen  Like most drugs is metabolized in the liver  Cytochrome p­450 try to solubilize the drug, but when they do that  they make it a reactive intermediate and can cause liver damage  Glutathione­s­transferase then comes into play to stop the liver  damage  Alcohol induces the cytochrome p­450, which means it becomes a  reactive intermediate much quicker and you are at more risk of  liver damage  Glutathione cannot be absorbed intact, because it is a protein  You can give the body n­acetylcysteine • There is also high cysteine in whey protein • Immunocal o Hemoglobin is a very important compound that is continually formed and  broken down in the body  Heme is what binds the oxygen and transports it around the system  When heme is metabolized it is broken down into the main  product, bilirubin  The way it gets eliminated is an enzyme (which are produced by  the liver)  When a baby is born with an immature liver, they very often have  jaundice • This is because the liver does not produce enough  glucuronyl transferase to eliminate the bilirubin • You expose the baby to “bili” lights o This changes the structure of the bilirubin making it  more soluble so that you don’t need the glucuronyl  transferase • Allergies o Seldane was a commonly used antihistamine  The conversion of the original Seldane to the active ingredient  required cytochrome enzymes  Anyone who was taking Seldane and was also prescribed a certain  anti­fungal had a risk • Ketoconazole, the active ingredient in the anti­fungal tied  up the cytochrome enzyme • And it turned out that the original compound (Seldane) had  cardiac toxicity • Why not independently synthesize the active metabolite o Now known as Allegra • Felodipine was tested to see what would happen if you took it with alcohol o It turns out that the alcohol had no effect, but grapefruit juice did o It inhibited the cytochrome enzyme, and the drug was not broken down at  the same rate, which means that you had a higher than expected dose o Grapefruit juice contains furanocoumarins • Depression can be treated with a monoamineoxidase inhibitor (MAOI) o Norepinephrine, serotonin, and dopamine are chemicals that can control  our mood, and the higher the levels of these, the better the mood o These chemicals are metabolized by the enzyme MAO, and if the enzymes  are very active the levels of the chemicals drop o If you get a prescription for MAOI, the pharmacist will give you a list of  foods to avoid, such as cheddar cheese  Cheddar cheese contains tyramine which can raise blood pressure  and can cause hypertension if you are on a MAOI Toxins to Worry About • What has changed is our awareness of everything that is around us and our ability  to find them • There are 60 million known chemical compounds in the world o Of those, about 100,000 are synthetic, mostly produced after WWII • Just because we are exposed to chemicals does not mean we are exposed at a  toxic level • Dioxin is most often referred to as the most toxic man­made chemical o It is always made as a byproduct o TCDD is the most dangerous o PCBs are also regarded as dioxins o Charles Darwin was the first person to isolate hormones from plants  In 1928 a specific plant hormone called auxin was isolated  Compounds (2,4­D and 2,4,5­D) were synthesized to mimic auxin  in hopes of helping with growing plants  They worked too well: the plants grew themselves to death  This is how these compounds became herbicides and were used in  the Vietnam war in “Operation Ranch Hand”  As early as 1953, there were already problems with these  compounds • Workers who were manufacturing these compounds  developed Chloracne, which was actually caused by TCDD o It is the most potent carcinogen ever tested in animals, but its effects on  humans is unknown o 2,4,5­T was eliminated but levels of dioxin in the environment did not  drop, so there must have been another source  The source was from the bleaching of pulp o Incinerators can produce dioxins  Plastics which contain chlorine products (PVC) o In 1976, there was a terrible accident in Seveso, Italy that released a large  amount of dioxin o Viktor Yuschenko was attempted to be murdered by dioxin poisoning but  only got chloracne o 2,4­D has been banned as an herbicide, even though there is no connection  to dioxin, but there was a “stigma” to it • Correlation does not imply cause and effect • DES was a drug that was given to women with a history of miscarriage o It was an estrogen mimic o It was discovered that if those women did give birth to daughters, those  girls had a higher risk of getting a rare form of vaginal cancer o The recommended regimen of DES started at 5mg per day in the 7  and 8th th  week of pregnancy, increasing to 125mg per day by the 35  week of  pregnancy o Risk of clear cell adenocarcinoma was 1 in 1000 DES daughters o Daily exposure to BPA (a current estrogen mimic) is about 5 mcg per day,  which is less than 1/100  of the DES doses Lecture 4 Pain Anesthetics • Pain o A small number of people do not experience pain, with a condition called  congenital analgesia  They often can feel touch but not always temperature o It turns out that men and women differ  E.g. Women have more migraines, men have cluster headaches o 1/5 people suffer from chronic pain  ¼ people are greater than 65 o There is no device to measure pain o Acute pain results from disease, inflammation or injury, and is confined by  time o Chronic pain persists, representing the disease itself o The spinal cord “rewires” itself when there is pain – pain can become  permanent • There are ways to maximize pain relief o A Lebenswecker redirects the pain • A classic drug for pain is morphine o Morpheus and Hypnos are the brother gods for dreams and sleep o It comes from the ooze (opium) of a poppy o Used by the Sumerians thousands of years ago o “Surgical” methods however prevailed for pain relief where morphine was  unavailable  Operations took place, called trepanations, which put holes in  people’s heads • Orthopedic surgeons were for many years all male, until the 1960s o Now 5­10% are female • The first anesthetic was probably ether o Raymundus Lullius, Sweet Vitriol • In 1772 Nitrous Oxide was discovered by Joseph Priestly o This is laughing gas o It turns out it was possible to capture this gas o It can be found in whipped cream canisters • By 1842, Dr. Crawford Williamson Long removed 2 tumors using ether o He is generally the first one to be considered to carry out a successful  operation • Simultaneous discovery happens very often o Horace Wells used nitrous oxide along the same time as Long • The 2 main operations of the 1800s were amputation and surface tumors o The pain problem was God’s will • Edward Gilbert Abbott was in surgery, was not given enough ether and jumped up  in the middle of surgery and ran out • Magician Robert Houdin would use ether in his tricks • James Simpson discovered chloroform in 1847 th • Queen Victoria was anesthetized giving birth to her 8  child • People were using sedative materials, such as potassium bromide, that were even  simpler for much time before anesthetics were discovered o A common term is to “take a bromide” • Dr. Harold Randall Griffith (of McGill) introduced muscle relaxants using curare o Curare can also be utilized from small poison dart frogs • Dr. Wesley Bourne was the 1  professor of anesthesia at McGill • Anesthesiology is a sophisticated science and takes about 12 years of schooling • There are preanesthetic medication o Block secretions (Atropine) o Narcotics (Demerol) o Sedatives (Valium, Barbiturates) • Intravenous anesthetics o Thiopental sodium o Fentanyl  Chechen rebels took over a theatre of 850 people and the stand­off  ended with fentanyl being put in the ventilation system  It is about 100 times as potent as Morphine but it has more than  double the half life • Gaseous anesthetics o Nitrous oxide o Halothane o Enflurane • Propofol (milk of amnesia) o Killed Michael Jackson • Mechanism of action o The exact mechanism of anesthesia is poorly understood but it seems that  the nerve cells absorb the agent and in so doing their ability to conduct  impulses to each other is reduced • General anesthesia is defined by reversible unconsciousness and lack of response  to noxious stimuli induced by chemical agents • Morphine o Legal in India, but not in any other country o About 10% of the poppy excretion is morphine o In Myan Mar, addicts are given an emetic in public as humiliation o Heroin production mostly comes from Afghanistan and Myan Mar  The Taliban, headed by Mullah Omar set up a ban on opium in  2000 – a very effective anti­drug campaign, but was then  overthrown in 2001 o In the US, about 60% of the morphine brought in is converted to heroine o There are over 700,000 addicts, and over 400,000 are put in prison o The compound, thebaine, is present in poppies and in morphine o History  Opium was smoked in China  British wanted opium – Opium Warms in the middle 1800s o Heroin and cocaine were put into syrups and sold in pharmacies o Harold Shipman, sometimes called the most prolific serial killer of all  time, killed over 200 women using morphine o Oxycontin  Has created an underground trade because it can be addictive  Rush Limbaugh was addicted to this drug  As a consequence, drugmakers ship Radio Frequency ID tags with  oxycontin • The RFID tag has a small RF transmitter and receiver,  where the reader transmits a radio signal to interrogate the  tag  Oxycodone has acetaminophen • Endocet, Oxycet, Oxycocet, Percocet, Roxicet, Roxilox,  Tylox o Structural chemistry review of opium derivatives  Isolated in 1805, synthesized in a lab in 1952  Morphine▯add CH3▯codeine▯thebaine▯oxycontin • Many studies have shown that properly managed medical  use of codeine is safe and rarely causes clinical addiction,  which is defined as compulsive, often uncontrollable use • Thebaine is very similar to codeine and doesn’t have any  addictive properties • Oxycontin is not natural  By adding acetic acid (vinegar) to morphine it becomes heroin o Most opiate test have a cutoff level of 300ng/mL  Eating just one single poppy seed bagel can raise opiate levels to  250ng/mL o Morphine is an agonist, which means it initiates action  Naloxone is an antagonist  It is a drug which weakens the effects of an agonist  Antagonism can be competitive and reversible (i.e. it binds  reversibly to a region of the receptor in common with the agonist)  It slows down the effects of an agonist  Molecules of similar structure can moderate the effects of  morphine  It can be given to addicts o Stadol is good for pain relief and has little addictive properties  It also has a veterinary use • It stops cat coughing and decreases nausea during  chemotherapy • Unusual connections about pain o Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from  camel pituitary glands  Wanted to study camels for their fat metabolism  Endorphin is the “morphine within”  Enkephalins simulate morphine but are not useful drugs for pain in  they are quickly broken down in the body upon ingestion • If you have a headache, put an ice cube in the webbing between your thumb and  forefinger o If you anticipate pain relief, it actually happens • Wall and Melzak developed the gate theory o The gate control theory was initially proposed in 1965 based on the fact  that small diameter nerve fibres carry pain stimuli through a “gate  mechanism” but larger diameter nerve fibres going through the same gate  can inhibit the transmission of the smaller nerves carrying the pain signal o Chemicals released as a response to the pain stimuli also influence  whether the gate is open or closed for the brain to receive the pain signal o This led to the theory that the pain s
More Less

Related notes for CHEM 183

Log In


Don't have an account?

Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.