Study Guides (238,471)
Canada (115,151)

SUPER CONDENSED STUDY NOTES Midterm 2 - Lecture 10-16 (New content; does not include Dopamine or Immune System lectures) - LIFESCI 3B03.docx

13 Pages
Unlock Document

McMaster University
Life Sciences
Margaret Fahnestock

QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03 Parkinson’s Disease Clinical Manifestations − Primary Motor – i) tremor ii) br (inability to initiaiii) rigidity iv) gait abnormalities/postural instability  − Other Motor – i) soft speech ii) facial masking iii) decreased blinking iv) drooling v) loss of manual dexterity − Non­Motor – i) cognitive/behavioural disturbances ii) sleep and sensory abnormalities iii) autonomic dysfunction Epidemiology − 100,000 Canadians with PD − 1.5x more common in men − Age of Onset = 60 − Sporadic = 90% Pathology − Loss of cell bodies that produce DA in substantia Nigra; 70­80% of DA cell bodies lost before motor deficits arise − Braak staging of PD progression o Before diagnosis – enteric system and lower bri) anosom (inability to perii) constipation iii) decreased BP iv) change in affect o At diagnosis – midbrain motor and subtle cognitive deficits o Late disease – cerebral cortex increased motor, cognitive and psychiatric deficits  − Stage 1­2 – i) dorsal motor nucleus of vagus (DM) ii) raphe nucleus (RN) iii) locus ceruleus − Stage 3 – substantia nigra pars compacta (SN) − Stage 4 – i) amygdala (A) ii) nucleus of Meynert iii) hippocampus  − Stage 5­6 – i) cingulate cortex (C) ii) temporal cortex (T) iii) frontal cortex (F) iv) parietal cortex v) occipital cortex Nigrostriatal Dopaminergic Denervation − Pathway between substantia nigra and striatum is lost (green)  ▯results in under activation of D1 and under inhibition of D2 o D1 receptors = direct pathway; activation facilitates SN ­­> striatum ­­>internal pallidum ­­>thalamus ­­> movement o D2 receptors = indirect pathway; activation suppressesSN ­­> striatum –x­> external pallidum –x­> subthalamic nucleus  Over active subthalamic nucleus  ▯over active internal pallidum  ▯hyperkinesia  Treatment (Symtomatic) − Pharmacotherapy o Dopaminergic – i) L­D(precursor; cro ii) DA receptor a (less effective thaiii) MAO inhibi(inhibit breakdown iv) NS)  catechol­O­methyltransferase (COMT) i(inhibit breakdown in PNS) o Non­Dopaminergic – i) anticholergics ii) antiglutamatergics  − Functional Neurosurgery o Lesions – thalamus, internal palliudum (GPi) o Deep Brain stimulation (DBS) – subthalamic nucleus (STN), GPi  Electrodes deliver high frequency stimulation   Alleviates Parkinsonian motor signs, shortens “off period”, reduces drug­induced dyskinesia; both disrupt cognition and mood  STN more common − Neural Transplantation – fetal nigral dopaminergic transplants o Points of contention – i) pathogenic factors in host affect transplanted tissue ii) limited nigrostriatal system iii) adverse effects (dyskinesia)  iv) heterogeneous cell grafts  o Young fetal grafts show A­synuclein aggregates; long term nigral grafts display lewy pathology  1 QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03 − Gene Therapy – viral vector mediated delivery of enzyme/growth factor; turn L­DOPA to DA by delivering trophic factors (BDNF, GDNF) to DA neurons o Points of contention – i) modest improvements (if any) ii) control of gene delivery iii) increasing DA strategies may result in L­DOPA type dyskinesia iv)  protein product transport v) narrowed focus on basal ganglia  Pathogenesis − Toxins o MPTP ▯ MPP+  MPTP crosses BBB  ▯taken up by glia  ▯oxidized to MPP+  MPP+ brought to DA terminals  ▯sequestered in mitochondria, inhibiting Complex1 of electron transport chain  ▯superoxide’s and ROS  MPP+ can take DA out of vesicles and expunge into cytoplasm  ▯DA auto­oxidized in cytoplasm  ▯oxidized species  Oxidized species – harm lipids, proteins, DNA; can activate cellular stress pathways (JNK, p53), increase level of Bax (when imported to  mitochondria, activates caspases, leads to apoptosis) o Paraquat and Rotenone – pesticides; inhibits Complex1; degeneration of nigra DA cells o 6­OHDA − Genetics a­synuclein LRRK2 PINK1 Parkin DJ­1 ­ Dominant  ­ Dominant, sporadic ­ Recessive ­ Recessive, sporadic ­ Recessive  ­ Early Onset  ­ Late onset ­ Early onset ­ Common cause of juvenile  ­ Early onset  early onset ­ Point mutationmany in  ­ > 80 missense variants with­ ~50 point mutations ­ Exonic  ­ Uncommon with ~15 opint  leucine rich areas; most com7 confirmed as pathogenic ­ Rare large deletions deletions/rearrangements mutations and large deletions  cause of autosomal PD ­ Kinase dependent cell death­ Mitochondrial associated  ­ E3 ubiquitin ligase involved ast common ­ Genomic  kinase N­terminal mitochondrin mitochondrial autophagy Leads to loss of function duplications/triplications – targeting  ­ Antioxida (wt can move into  increased a­syn protein tend to  ­ Adds oxidative stress mitochondrial membrane to relieve  aggregate oxidative stress) ­ Major component of Lewy  bodies  a­synuclein − Forms – insights from pharm logical and transgenic PD models  o a­synuclein fibrils – i) oxidative stress ii) mitochondrial dysfunction iii) disrupted axonal transport iv) synaptic dysfunction  v) inhibition of ubiquitin­ proteasome system  o a­synuclein oligomers – most toxic species o Lewy bodies – neuroprotective or neurotoxic?  − 14 kDa (140 aa) − N­terminus binds to membranes − Non amyloid b component (NAC) domain crucial for its aggregation  2+ − Toxicity of aggregated a­syn – i) alters membrane permeability (increase Ca  influx) ii) seeding and aggregation iii) defects in trafficking iv) defective vesicle  recycling v) decreased SNARE complex assembly  − a­synuclein is prion­like – starts in ducts, can gain access CNS and travel toward susceptible nuclei, acting as a template for other a­synuclein to bind to causing  misfolding and further aggregation  − a­synuclein important for vesicle formation – when mutated, can no longer bind to lipids, preventing DA synthesized in cytoplasm to be transported elsewhere  ▯DA  remains in cytoplasm, becomes ROS  ▯oxidative stress  2 QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03 Amyotrophic Lateral Sclerosis Clinical Features − Progressive atrophy of the corticospinal tracts – upper and lower motor neurons  o Variability of ALS dependent on damage to upper or lower neurons o Upper motor neurons – involuntary movements; carry motor information to lower motor neurons  o Lower motor neurons – voluntary movements − Fasciculation/spontaneous discharges − Normal sensory nerve conduction o Ventral/anterior horn is implicated (involved in axial muscles); dorsal/posterior horn is spared (involved in sensory and touch) − Swelling of perikaryia/soma/cell body and proximal axons − Bunina bodies/axonal inclusions  − Epidemiology o ~2/100,000 per year o Mean age of onset = 55­60 years o Death within 3 years of onset = >60% o Sporadic = >90% Familial = 5­10% − Classification – by site of onset o Limb Onset – 65%; spasticity, brisk tendon reflexes, fasciculation, weakness in limbs; usually affects arms first o Bulbar­Onset – 30%; brisk gag and jaw jerk reflexes, spastic dysarthria (inarticulate speech, cannot vocalize or cough), dysphasia (inability to swallow),  tongue wasting, weakness, fasciculation, weak cough o Respiratory­Onset – 5%; shortness of breath, weak cough, neck and shoulder girdle weakness  o Faster progression if bulbar­onset or respiratory­onset − Overt Frontotemporal Dementia (FTLD) occurs in ~15% of ALS patients  Pathogenesis – Genetics − Genetic architecture of ALS may be region specific  o Hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 in European but not Japanese population; opposite is true in OPTN gene  − fALS and sALS are clinically and pathologically similar – not genetically similar  o Sporadic – de novo mutations in FUS and SOD1  − C9ORF72 (Ch 9 Open Reading Frame 72) – pathogenic expansions and ribonucleopathy o Putative protein function – DENN protein  o Hexanucleotide (GGGGCC) repeat expansion, located in the non­coding region  May interfere with normal expression of uncharacterized C9ORF72 protein  GGGGCC sequence motif sequesters RNA­binding proteins o Explains 40% of familial ALS; 25% of Frontotemporal Dementia; 7% of sporadic ALS (in European populations) o Expansion is 50% penetrant by ~58 years of age; 100% by age 80 o More commonly associated with Bulbar­Onset  − TARDBP­43 (TAR DNA Binding Protein) – mutations and RNA processing; DNA binding and prion­like domains o Putative protein function – RNA metabolism; ribonucleoprotein; involved in transcription, RNA splicing and  transport; shuttles between cytoplasm and nucleus; major component of ubiquitinated inclusions  o Mutated TDP43 may infer toxicity via 3 QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03  Gain of function – cytoplasmic aggregation  Loss of function – nuclear depletion and loss of RNA processing  o TDP43 leaves nucleus and binds stress granule – mutated TDP43 causes aggregation of cellular constituents with stress granule in the cytoplasm o Mutation affects genes in cellular defense mechanisms and up­regulates genes involved in inflammation  o Explains 4% of familial ALS   Rare cause of dominant ALS − FUS (Fused in Sarcoma) – DNA binding and prion­like domains o Putative protein function – RNA metabolism; parallel (but not synergistic) functions as TDP43 (do not co­localize) o Mutations in FUS cluster in RNA­binding domain at C­terminus – most mutations disrupt nuclear import causing cytoplasmic accumulation; prion­like  domain critical for aggregation o Explains 4% of familial ALS  − SOD1 (Superoxide Dismutase 1) – cellular toxicity due to misfolding  o Putative protein function – Superoxide; free radical scavenger  o Mutant SOD1 – toxic by gain of function due to aggregation and misfolding; oxidative damage  induces SOD1 misfolding; almost all mutations are dominant   Not toxic due to loss of function (inability to inhibit superoxide’s)  Misfolded SOD1 – targeted for degradation by ubiquitin  Aggregated SOD1 – damage to mitochondria; mitochondrial swelling • Increases permeability allowing cytochrome C (CytC) to exit, activate  caspases that cause apoptosis  • Abnormal sequestration and entrapment of BCL2 (anti­apoptotic factor) – cannot protect against apoptosis  o Explains 12% of familial ALS  Genetics to Pathophysiology  − Glutamate excitotoxicity − Oxidative stress − Mitochondrial dysfunction − Impaired protein degradation − Neuroinflammation  − Failure in axonal transport  o Glutamate excitotoxicity – astrocytes inhibited from taking up glutamate o Glutamate activates JNK – heavy chain kinases can no longer bind microtubules  ▯no anterograde   transport o Glutamate and mutant SOD1 activates p38 – light chains phosphorylated; can no longer bind and  shuttle mitochondria  ▯cellular defects and oxidative stress o Glutamate and mutant SOD1 activates p38 and other kinases – neurofilaments are phosphorylated  and aggregate; cannot bind motor proteins for transport Summary Overview  4 QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03 Genes to Clinic  1. Selective vulnerability of motor neurons in ALS  2. Overlap between ALS and frontotemporal dementia – diseases may be linked; opposite spectrum of same disease 3. Breakdown in the categorization of familiar and sporadic ALD 4. Genetic variants and clinical heterogeneity  Dopamine Alzheimer’s Disease Pathological Diagnosis − Senile Plaques – amyloid­b − Neurofibrillary Tangles – tau  − Synaptic Loss – i) cortex ii) hippocampus iii) basal forebrain/septum iv) entorhinal cortex v) locus ceruleus vi) raphe nucleus  o Correlated with degree of dementia o Loss of Cognitive functions and memory due to synaptic loss; neuronal loss doesn’t occur until end stages  o Mild Cognitive Impairment (MCI) – stage before AD; beginning to lose memory, but still functional; plaques, tangles, synaptic loss Affected Brain Circuits − Basal forebrain/septum – consists of i) septum ii) diagonal band of Broca (DBB) iii) basal nucleus/nucleus basalous  o Cell bodies project axons into the cortex and hippocampus – cholinergic; secrete ACh into neural terminals  − Entorhinal cortex – projects into hippocampus  Genetic Alterations Leading to AD Gene Chromosome Onset APP (amyloid precursor protein)21 Early Down syndrome (trisomy 21) – also have early amyloid­b plaques  Presenilin 1 14 Early Wt part of protease complex to cleave APP Presenilin 2 1 Early APO­E (apo­lipo­protein E) 19 Late Wt shuttles lipids; 3 isoforms (E2, E3, E4; E4 earlier onset than E3) Amyloid Precursor Protein  − Consists of extracellular, transmembrane and intracellular domain  − Function unclear; several uses; most commonly trophic/cell survival function − Can be processed in 2 ways o Non­amyloidogenic – APP cleaved in transmembrane domain by a­secretase, releases sAPPa; prevents amyloid­b formation  5 QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03 o Amyloidogenic – APP extracellular domain cleaved by b­secretase, releases sAPPb, C99 remains in membrane; g­secretase cleaves transmembrane domain  creating b­amyloid monomer; intracellular domain acts as TF  b­amyloid monomers aggregate to oligomers (shift from b­sheet and a­helix to only b­sheet conformation), which lead to soluble protofibrils,  precipitating fibrils which form plaques  • Recent research suggests that soluble oligomer or protofibrils are toxic; clearing plaques does not change cognitive decline;  precipitates to clear insolubles from solution − Different Mutations in the APP – shift in cleavage site o b­secretase – Swedish  o a­secretase – Flemish, Dutch­Italian­Arctic o g­secretase – Austrian­Iranian, French, Florida, London, Australian  − Mutations shift cleavage site – shift from Ab40 to Ab42 (more toxic); result in more aggregation Presenilin − Protease, part of g­secretase complex; 8 transmembrane domains; surrounds APP  − Mutations – predominantly in membrane; shift location and number of transmembrane domains; shifts substrate specificity, causes tendency toward Ab42, rather than  Ab40 Tau Protein and Neurofibrillary Tangles − Tau Protein – wt stabilizes microtubules; detaches from microtubules when phosphorylated, allowing for  destabilization  o Dynamic equilibrium necessary for growth and ability to extend/retract  − In AD – protein kinase is deregulated and overactive  ▯hyper­phosphorylated tau, no stabilization of   microtubules  o Microtubules cannot perform functions (axonal transport to deliver trophic factors, hormones  and NT to neurons) o Tau in cytoplasm aggregates  ▯helical paired filaments (fibril form)  o Leads to neuronal death Amyloid Cascade Hypothesis − Postulates that amyloid­b is the primary problem; tau is a downstream affect − Amyloid affects a number of kinases  o GSK3 (Kinase)  ▯activated by amyloid  ▯increases phosphorylation of tau  6 QUICKNOTES MT2 LIFESCI 3B03 Mechanisms of Toxicity − Mutation in APP/PS­1/ApoE4/Other  ▯Ab Accumulation  ▯P­Tau Accumulation  ▯???  ▯Synaptic Dysfunction  ▯Memory Loss  − After accumulation of soluble and precipitated forms of Ab and Tau – not sure how soluble form leads to synaptic dysfunction Issues − Earlier diagnostics – a lot of work on end stage AD; need to study earlier stages and progression o MCI – precursor of AD; only 15% progress to AD (why?) − Helpful tools – imaging, CSF analysis  o Imaging – uses Pittsburgh stain; can see plaques  o CSF analysis – spinal tap; study Ab and tau in CSF; as AD progresses see less Ab in CSF (precipitates in brain), see more tau − Mechanisms of neurodegeneration  − Transgenic mice as models – not good models; mice that make plaques do not get tangles, different pathways in mice o Mice with many plaques get memory loss (poor maze performance); do not have tangles – rid of plaques, no change in cognitive deficit o Tri­transgenic mice – mutation of APP, presenilin (plaque formation) and tau  ▯humans do not have 3 mutations, have one in tau and one in amyloid  Theories  − Inflammation – activation of microglia, increases in pro­inflammatory cytokines, inflammation kills and compromises neurons − Reactive Oxygen Species – supported by data that oxidative pathways are active and that administering drugs that treat ROS are effective  − Mitochondrial Dysfunction – energy capacity is diminished; Complex1, first in energy production pathway, is compromised  2+ − Excito­Toxicity – NMDA receptor (excitatory; glutamate) over activated; too much CA  in cell; toxic − Trophic Factor Deficits – lack of BDNF and NGF, due to amyloid­b and tau, cause problems for memory circuits o BDNF – mediator of cognitive functions; down regulated at transcriptional level by aggregated proteins  o NGF – reduced retrograde transport; down regulation of NGF track A; neurofibrillary tangles blocking neuronal transport; NGF cannot reach neurons  o ACh – hippocampal and cortical basal forebrain neurons compromise; synthesis and transport diminished at transcriptional level; 2 way communication is  compromised − Others Therapy and Treatment  − Aricept or Aricept+Memantine – symptomatic treatment; does not prevent continuous degeneration of neurons; efficacy decreases with disease progression o Aricept – cholinesterase inhibitor; prevents breakdown of ACh by cholinesterase   Recall: Cholinergic basal forebrain; ACh broken down by ACh­Cholinesterase in synaptic cleft o Memantine – NMDA receptor 
More Less

Related notes for LIFESCI 3B03

Log In


Don't have an account?

Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.