Study Guides (248,151)
Canada (121,346)
Physiology (255)
Regnault (2)

Fetal Physiology Exam Notes.docx

26 Pages
Unlock Document

Physiology 4700A/B

Placenta and Fetal Membranes – Lecture 1 Introduction Barker’s Hypothesis • Small baby = large placenta = high blood pressure as an adult Fetal Sheep as a Popular Model • Similar in size to the human fetus • Suitable for chronic studies (ex. hypoxia and repeated blood sampling) • Similar pattern of growth and development (ex. brain development) • Can catheterize the fetal liver, maternal artery, uterine vein, fetal artery and umbilical vein to see what  leaves and what enters the fetal area Comparative Data on Mammalian Pregnancy • Generally, the larger the mother, the longer the gestation Intrauterine Environment • Consists of the chorion, yolk sac and amniotic sac at 40 days of gestation Development • Trophoblast cells are the building blocks of the placenta, the fetus grows out of the inner cell mass Placenta • Phylogeny ­ (the developmental history of the race); the placenta is the organ that evolved when mammals  ceased to be oviparous (hatch from an egg) and became viviparous (embryos develop within the mother and  young are born alive) • Consists of an apposition of fetal and maternal tissues for the purpose of physiological exchange • Completely formed by the third month of pregnancy; fleshy, disk like, 600­900 g • Connected to fetus by umbilical cord (contains 1 umbilical vein, 2 umbilical arteries) Placental Structure • Placental Villi – finger­like  structures, surface area is increased  with this structure o Brush boarder – interacts  with maternal blood o Basal membrane – interacts  with fetal blood o Synctiotrophoblast (ST) –  have multiple nuclei that  interact with the maternal  blood, differentiated and do  not proliferate o Cytotrophoblast (CT) –  single nuclei, proliferate  and are precursors to ST  cells  Placental Function • Transports oxygen, nutrients and  antibodies through umbilical vein to  fetus • Removes carbon dioxide and  metabolic waste by two umbilical  arteries going from fetus  • Protective barrier from drugs and  microorganisms o Consists of 3­6 layers  Maternal endothelium  Maternal connective  tissue  Maternal epithelium  (part of the placenta)  Chorionic epithelium  (part of the placenta)  Fetal connective tissue  Fetal endothelium o Humans are hemochorial – chorionic epithelium of the placenta (fetal trophoblast layer) is in direct  contact with mother blood • Partial barrier that prevents maternal and fetal blood from mixing • Produces hormones o Peptide hormones (hCG, PL) o Steroids (E2, P4) o Prostaglandins Peptide Hormones   Human Chorionic Gonadotropin Hormone • Belongs to the family of hormones including LH, FSH, TSH • Glycoprotein with 2 subunits o Alpha (18 kDa) – encoded by a single gene and common to all hormones in the family o Beta (28 kDa) – confers to the unique biological activity upon each hormone and is encoded by  multiple genes; pregnancy test binds to the beta subunit • Biosynthesis o In both CT and ST cells (mainly in ST cells) o Detectable at days 8­10 o Peaks between weeks 8­12 of pregnancy o Presence in the urine can be detected 2 weeks into pregnancy by pregnancy test • Function: similar to LH o Luteal maintenance o Sexual differentiation of the male fetus o Maintenance of the fetal zone of the adrenal gland Placental Lactogen (PL) or Chorionic Somatommaptropin (CS) • Structure  o Major placental protein throughout pregnancy (25% of total mRNA in the placenta) o Single polypeptide chain o Shares 96% homology with hGH • Biosynthesis o In ST o Increases progressively throughout pregnancy (proportional to the size of the placenta) o Low hCS levels are a sign of placental insufficiency • Function  o Primarily responsible for the development of the mammary gland during pregnancy o Stimulation of growth factor synthesis o Effects on maternal metabolism to increase circulating concentrations of metabolites for fetal  utilization o Maternal growth hormone of pregnancy Steroids Synthetic Pathway • All of the hormones come from cholesterol • Different from the adrenal gland; in the adrenal gland, you have all the nutrients present to process  hormones, the placenta depends on other pathways (red text).  • Placenta can synthesize progesterone from cholesterol, however cannot synthesize the three forms of  estrogen, needs DHEA to do this from the maternal circulation or the fetus Regulation • Placental size  • Substrate availability • Expression of steroidogenic enzymes Progesterone • Essential for the maintenance of pregnancy (maintenance of myometrial quiescence) • Stimulates mammary gland development  • Suppresses immune rejection of the conceptus • Suppresses ovulation during gestation • Suppresses lactation until partuition Estrogen • Implantation  • Uterine growth • Mammary duct development • Pelvic and cervical relaxation • Induction of myometrial oxytocin receptors • Induction of maternal behavior Fetal Membranes  • Line the uterine cavity and surround the developing embryo­fetus • Contain fetus and amniotic fluid, continuous with the margins of the placenta • Both membranes (the amnion (inner membrane) and the chorion (outer membrane)) arise from the zygote • Chorion blends with the fetal portion of the placenta as it develops o Large portion of the connective tissue thickness of the placenta on its fetal side o Umbilical vessels travel through on the surface of the placenta • Amnion blends with the fetal portion of the umbilical cord o Smooth, slippery o Often called bag of water, fetus floats in this bag o At full term, contains 500­1000 cc of fluid o Usually ruptures right before birth o Functions:  Protect the fetus from direct trauma  Separate the fetus from the fetal membranes  Allow freedom of fetal movement/permits MSK development  Facilitate symmetric growth and development of the fetus  Protect the fetus from loss of heat and maintain a relative, constant fetal body temperature  Act as excretion and collection system Placental Transport and Metabolism – Lecture 2 Sheep as a Model of Fetal Growth and Development • Weight/Structural Changes ­  in both human and sheep placental and fetal growth/weight gain, for every  gram of placenta growth, the amount of fetus supported is greatly increased • Functional changes as well (the placenta supports more fetus throughout the pregnancy) • Fetomaternal interdigitation – human villi are just floating in space, sheep villi are stuck together and are  interdigitated into the maternal tissue; the maternal and fetal circulation in sheep is epitheliochorial, in  humans it is hemochorial • Membrane at the end of the villi is thin (terminal villi), this is where gas exchange occurs. Tissue Layers of the Maternofetal Interface A. Maternal blood B. Maternal Endothelium C. Endometrial connective tissue D. Endometrial epithelium E. Trophoblast (ST cells – important for nutrient  transfer) F. Fetal connective tissue G. Fetal endothelium H. Fetal blood • Which tissue layers matter? o Different placentae are made up of different  layer numbers o Only the trophoblast is transcellularly  crossed – it is the decisive barrier that limits  or supports transplacental transfer processes 1. Diffusion – diffusional transfers 2. Facilitated transfer (mediated  transport) 3. Active transport (mediated transport) 4. Vesicular transfer • Similar oxygenation levels    Fetomaternal Interdigitation • Types o Folded type o Lamellar type o Trabecular type  o Villous type – human placenta contains a villus tree; have intervillus space and fetal villi hang in  this space while nutrients are transferred across the ST, reoxygenation occurs after the fetus takes  the nutrients  o Labrynthine type • VEGF and PlGF work to promote branching and angiogenesis of the villus tree during the first half of  gestation (branching) • VEGF decreases during the last half of gestation, PlGF becomes more dominant, non­branching occurs • m Diffusion • Non­transporter mediated movement (transplacental) o Lipid soluble substances – oxygen, gases, etc.  o Flow limited movement (highly permeable)  Geometric considerations and surface area  Concentration dependent  Flow rates o Hydrophilic (lipid insoluble) substances are a measure of placental permeability (ex. urea) o Urea is lipid insoluble and does not move across the membrane early in gestation but does later in  gestation o Fick Principle  Diffusional transport depends on the surface area of the exchange and the thickness  Net amount of substrate crossing the membrane also depends on the concentration difference  across the membrane   P = permeability, S = surface area Exchange Systems • Countercurrent  The three compartment model of o Highly efficient placental transfer and diffusion o Rodents; small placental to fetal weight  (1:20) • Concurrent/Multivillous o Humans and sheep o Intermediate in transfer efficiency o Medium placental to fetal weight (1:6,  1:10) o Perfect Outcome; the P02 exchange would  be the same at the end, but it isn’t  meaning the placenta is an imperfect  exchanger o Hindrances:    Imperfect vinous equilibrator –  there are shunts in the system, not  all maternal and fetal blood goes  to the exchange area in the  placenta.   Placental oxygen consumption occurs because of high metabolic rate – oxygen consumption  is about 40% by the placenta  Fetal arterial blood is formed by mixing umbilical vein blood with umbilical artery blood  (less oxygenated) Villous Morphology and the Exchange Membrane • Transfer mechanisms within the placenta o Diffusional pathway o Paracellular o Facilitated diffusion o ATP transporters o Vesicle transport • Oxygen transport – diffusional pathway o From atmosphere to fetus via placenta o Factors affecting oxygen flow  • Uteroplacental blood flow ­ uterine P02 is dependent upon flow and therefore  determines umbilical P02; the lower the flow, the lower the P02 and the less oxygen  uptake. Occluding the umbilical artery also affects systemic fetal circulation  • Transplacental gradient – driving force of oxygen transport to the fetus • Placental oxygen consumption – used for oxidative phosphorylation of glucose to  make ATP (used for Na/K ATPase (20­30% of O2 uptake by placenta), calcium  transport (10%), placental protein synthesis (40%)) o How does a fetus live with 30mmhg P02?  Fetal hemoglobin has a higher affinity for oxygen (left shift in Bohr effect)  Fetal hemoglobin concentration is 50% more than mother • Glucose Transport o Main mammalian metabolic fuel, major nutrient transferred to fetus o Highly hydrophilic o Fetal [glu] lower than maternal in all mammals reported o Transporters   Non­sodium dependent (the Gluts); facilitated transport  • Non­concentrating, • Not energy dependent  • Proportional to maternal [glu]  Sodium dependent o No insulin effect on placenta glucose uptake o Metabolism   Placental glucose metabolism used for ATP generation  Fetal glucose metabolism • Utilization = uptake, which means gluconeogenesis is very low • Used for oxidation and ATP generation, glycogen deposition o Transport is dependent on maternal concentration Amino Acid Transport • Active transport with ATP o The basal membrane is rate limiting for the uptake of amino acids  o Pumping more BCAAs (branch chain amino acids, essential) into mom does not result in  increased uptake in the fetus • Transport systems exist on the microvillus and basal membrane o Ex. System A – alanine  Sodium dependent transport system, transports alanine and glycine into the placenta  Exists in three isoforms (present in human, sheep and mouse placenta)  Activity increases 4 times between early pregnancy and term (no change exists past  28 weeks) o Ex. System L – leucine  Sodium independent transporter – essential amino acids and wide range of non­ essential  Exists in four isoforms, all of which are present in the human and sheep placenta  Operate in a heterodimeric arrangement – two proteins required for functional  transport, have a light chain and heavy chain  Fetus gives a large amount back to placenta • Evidence for placental metabolism of amino acids o Energy (oxidation in mitochondria)  o Protein accretion o Enzymes present for  Amino acid oxidation  Glycolysis  Glycogenolysis  Glycogen, protein and fatty acid synthesis o Ammonia production is high o Surface area changes of the placenta favor amino acid uptake Hormones and Fetal Growth – Lecture 3 Placental permeability to hormones • Placenta makes some hormones which cross to the fetus and to the maternal circulation; hPL and  GH­V • pGH/prolactin and IGFs/insulin cannot cross the placenta to the fetus • Thyroid hormones cross in limited amounts • Sex steroids/cortisol are inactivated when they cross into the placenta Hormonal Changes During Pregnancy • Similar to a diabetic – lectin and TNF­ alpha (inflammatory cytokines)  increase while adiponectin decreases • Third trimester of pregnancy is largely  inflammatory • ST is well positioned to release things  into the maternal circulation; closer to  term, all GH seems to be from the  placenta and not from the pituitary  which insures insulin resistance and  high glucose in Mom Pituitary Growth Hormone • Expressed in anterior pituitary of the  fetus from first trimester although GH  receptors do not become functional  until the third trimester • Growth hormone receptor gene deleted  for exon three (GHRd3) polymorphism  is associated with birth and placental  weight variations Growth Hormone­Like Molecules • Fetal pituitary growth hormone o Effects on body weight negligible, promote maturation of fetal pancreas and liver closer to term • Placental growth hormone (GH­V)  o Made by the ST and released predominantly into the maternal circulation o Progressively replaces pituitary growth hormone in the human maternal circulation from mid­ gestation onwards, peaking towards term o Regulator of maternal insulin resistance during pregnancy o May influence fetal growth both by modifying nutrient availability and through paracrine actions in  the placental bed o GH­V abnormalities   Linked role in growth restricted pregnancies (lower in these along with IGF­1) although  natural gene deletion results in live, term infant (not essential) o Prime regulator of maternal serum IGF­1 during pregnancy o Suppressed released from trophoblasts by cortisol, insulin and leptin o GH­V causes decreased uterine/peripheral resistance which increases blood flow • Placental Lactogen o hPL is synthesized by the ST and  released mainly into the maternal  blood but also into the fetus o Some growth effects via IGF­1 in  liver and pancreatic islets (fetus)  but no direct systemic effects on  fetal body growth o Causes diabetogenic effects in  mother which cause insulin  resistance  o Works with GH­V to cause  maternal insulin resistance –  keeps glucose levels high in  Mom to transport to baby, but  also puts Mom at risk for GDM o hPL also counters the diabetic  affect; stimulates beta cell  proliferation (increased insulin  production) and prevents  apoptosis via the Akt pathway What happens when these two hormones are dysregulated? Thyroid Hormones Fetus • Total T4, free T4, TSH and thyroid binding globulin increase in fetal circulation between 12 and 30 weeks • T4 concentrations   o Reach adult values; association between cord blood T4 and birth size (size of skeleton and fat  stores) • T3 concentrations  o Less than 50% maternal values o Low conversion of T4 to T3, most fetal tissues convert to inactive rT3 o rT3 declines post­natal and T3 is produced (iodine is in different places in these molecules) • Hypothyroid fetus – low T4 leads to high TSH and stimulates thyroid growth, so goiter sometimes results Thyroid Hormones and Skeletal Development/CNS • Thyroid hormone  o Stimulate endochondral ossification  o Bone cell maturation  o Switches cells from proliferative to differentiative state • Hypothyroidism  o Doesn’t effect skeletal size (maybe slightly larger in hypothyroidism), but causes extreme bone age  retardation and absence of ossification centers in the epiphyses o Causes reduction in branching of dendrites and axons and deficiency of axonal myelin formation o Can cause cretinism Insulin Extremes of Fetal Birthweight • Normal term  3 ­ 3.5kg • Pancreatic agenesis (no insulin) 1.2 ­ 2kg • Beckwith­Wiedemann 4.5 ­ 5.5kg • Infant of diabetic mother        “ (excessive adiposity and hyperinsulinemia) Insulin and IGFs • IGF looks very much like pro­insulin, come from the same evolutionary origin • High levels of insulin can fire the IGF receptor and vice versa • Insulin is a potent fetal growth factor o Increases glucose, amino acids and lipid uptake so greater nutrient pool to fuel cell growth o Can act directly as mitogen via insulin or IGF receptors o Can increase expression of other growth factors such as IGFs or hPL • Hyperinsulinemia   o Somatic overgrowth of tissues o Excessive adipose deposition  o Hepatomegaly  o Symptoms due to excessive glycogen deposition, neonatal hypoglycemia, retarded lung growth and  deformities of the heart. • Hyperglycemia  o Affects birth weight (macrosomia risk increased); causes a need for c­section o Affects cord blood c­peptide o Causes neonatal hypoglycemia.  o Risk of child being obese • Obesity is also a risk; earlier onset and risk of type 2 diabetes in offspring when mother is obese. • Any level of improved maternal glycemic control is likely to be beneficial. Weight planning may also be  important when preventing gestational diabetes.  Fetal Programming of Adult Metabolic Diseases • Low birth weight leads to impaired glucose tolerance • High birth weight also risks the development of diabetes • Example: Dutch Hunger Winter o Occurred in the Western part of the Netherlands at the end of WW2 ­ Dutch famine took place  between November 1944 – May 1945 – Germans blocked trains entering the country and limited  amount of food that could be brought in. Also a harsh winter and a lot of bridges/dykes were  destroyed causing flooding (relatively short period of intense malnutrition) o Official rations were 400­800 calories a day o After the end of the famine, nutrition was promptly restored which suggests that individuals could  have experienced accelerated weight gain.  o A study was done where individuals who were in utero during this famine   Their glucose tolerance was tested and found that these individuals actually had higher  resting glucose concentrations and increased risk of CVD  Although this may look purely coincidental, it seems that famine exposure during early  gestation led to a disturbance of glucose tolerance in adulthood.  • Example: low­protein fed rats o Low –protein fed rats have offspring that do not uptake glucose properly when given insulin. o Methylation and acetylation of these offspring’s genome is different  ex. Pdx1 promoter is usually unmethylated and thus transcriptionally activated, however in  IUGR (low protein, low birthweight), it is methylated and transcriptionally silent  Summary • Birth size extremes, both small and large, show a strong correlation with the incidence of type 2 diabetes,  hypertension and chronic heart disease at age 50+ • Fetal experiences such as nutrient availability may program metabolic set­points for rest of life and lead to  inappropriate beta cell mass, insulin release and abnormal glucose metabolism • May cross generations Hormones and Fetal Growth – Lecture 4 Peptide Growth Factors • Juxtacrine – produced by cell at bottom, remained tethered to cell membrane. Another cell has receptor that  binds to the growth factor. Growth factor never actually leaves cell (remains tethered) • Autocrine – if GF gets proteolitically cleaved and the GF comes back to the same cell and binds to the  receptor (binds to the same cell that produced it) • Paracrine – GF gets released becomes soluble and acts on cell a few cells down (in the same area) • Endocrine – GF goes into blood stream, acts far away. Biological Actions • All are anabolic • Increase in glucose uptake and oxidation • Increase in amino acid uptake and utilization • RNA synthesis and protein synthesis • DNA synthesis and Cell replication  o Growth factors stimulate progression through the cell cycle and an exit of cells from the G0 into the  G1 phase o Progression through the whole G1 phase consisted of two growth factor dependent phases;  1. Set the stage for the cell cycle (priming) – assisted by PDGF and FGF and later EGF 2. Engages the cell cycle program, helps the cell into S phase (completion) – assisted by  IGF/insulin • Most GF receptors  have intracellular domain interacting with secondary messengers and an extracellular  domain to bind to GF. • All GF receptors have some sort of tyrosine kinase to activate secondary messengers by subsequential  phosphorylation. • Tyrosine kinase can be one domain or two domains, all have same function though even though  organization differs. • All of these single molecules must dimerize before it can actually signal though because the tyrosine kinase  on one molecule will phosphorylate the other molecule in the dimer and vice versa. • Takes time to encounter another like receptor to dimerize to. • Insulin Receptor  o  Odd one out. All of the other receptors are single molecules.  o IGF­1­R has two separate molecules binding together through a covalent bond. o One advantage of having the insulin or IGF­1 receptor is that you already are dimerized so the  receptor can signal RIGHT AWAY. For metabolic control you want a fast response. Ex/ eat a huge  meal, want quick reaction to signal metabolic processes. Other growth factors are for growth and  differentiation, time is not as a pressing matter like in the IGF­1 and insulin receptor. Growth Factor Action during Muscle Differentiation • Prolifer ation – F
More Less

Related notes for Physiology 4700A/B

Log In


Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.