Study Guides (248,269)
Canada (121,449)
Physiology (255)
Regnault (2)

Regnault Final Exam Notes: Lecture 7 and Lecture 8

22 Pages
Unlock Document

Physiology 4700A/B

Lecture 7 - Placental insufficiency (PI) and Fetal Growth • Objective o Understand alterations in uteroplacental blood flow and trophoblast development and how these changes have  consequences for oxygen, glucose and amino acid transport to the fetus • Recall: o Placental growth trajectory: Placental diameter increases as gestational age increase o Functional capacity of the placenta greatly increases to support the increasing weight of the fetus near the end of  gestation  • Why are some babies born small? o Born pre­maturely (<37 weeks)  o Fetal growth restriction (placental insufficiency, etc.) o Some babies are both premature and growth­restricted. These babies are at higher risk for health problems as  neonates and in postnatal life • Incidence of low birth weight in US o 12% increase in 10 years in the outcome of low birth weight babies  o Numbers of low birth weights is increasing  • What causes low birth weight babies? o Had a premature baby in a previous pregnancy  o Are pregnant with twins, triplets or more  o Have certain abnormalities of the uterus or cervix o Birth defects o Inadequate maternal weight gain o Socioeconomic factors o *** Placental insufficiency *** ­­­ Placental problems can reduce flow of blood and nutrients to the fetus, limiting  growth. In some cases, a baby may need to be delivered early to prevent serious complications in mother and baby • About 1 in 12 babies in the US is born low birth weight  • Be careful about percentiles!  o Ethnicity, geographical location, etc. will affect growth o Need to use customized growth charts when looking at different populations of people o We also need to define birth weight differently (cannot just say <10 grams is low birth weight)  Need to consider the growth curve for the individual population o Low birth weight must be considered by looking at the customized growth curve for the population • Neonatal survival o If we keep the low birth weights in as long as possible, survival rates increase  But keeping babies in longer may also have problems…  o Pre­term babies have lowest survivability and greatest intervention required  • Markers of things going wrong (feto­placental profiling and biochemical markers) o Ultrasound  Placental – length and thickness of placenta are very important parameters • A reduced placental length is particularly important  o Maternal screening (serum levels measured)  If around mid­gestation (15­18 weeks) you have elevated AFP of hCG, or decreased PAPP­A à something  might be wrong • AFP – breaks in the integrity of the placenta; associated with poor fetal outcome • hCG – marker of a failing placenta  • PAPP­A – important IGF cleavage protein; promotes trophoblast development  • Monitoring placental function in the clinic o Can use 3D ultrasound to determine placental volume/shape o Can also use Doppler ultrasound to assess blood flow and/or vascular resistance in the uterine artery and umbilical  arteries  • Gross Fetal Outcomes in Placental Insufficiency IUGR o Be careful looking at low birth weights because of compounding variables such as gestational age!  o Significant reduction in birth weight is proportional to a reduction in placental weight  rd o In addition, 50% of the IGURs were below the 3  percentile (TRUE IUGR kids who failed to grow due to placental  insufficiency) • Small babies: neonatal and later life outcomes o Recall: if you can keep the IUGR fetus in the womb for longer, this will increase survival rates  o The main reason we worry about these IUGR babies is because of their increased chance of metabolic syndrome  later in life   Diabetes  Chronic hypertension  Coronary artery disease o What causes the IUGR fetus?  Placental insufficiency  Under­nutrition in utero o IUGR fetuses will have reduced birth weight ~2 standard deviations from the mean  o IUGR fetuses are likely to be hypoxia, hypoglycemic, and have altered amino acid compositions!  Definitions • IUGR (FGR = fetal growth restricted) vs. SGA (small for gestational age) – at term o AGA – normal o SGA – below 10  percentile o IUGR/FGR – truly grown more slowly (<2500g for Caucasians); around 3­5 percentile; 2 standard deviations from  the norm  • Onset of ultrasound is important for determining IUGR o Abdominal circumference 2 SD below the norm for a given gestational age = growth restricted  • IUGR ­ symmetrical vs. asymmetrical o Symmetrical   All body organs are symmetrically reduced   Typically due to genetic disorders, viral infections, cocaine/nicotine/alcohol use during pregnancy o Asymmetrical  Not all body organs are symmetrically reduced; generally the head is larger than it would normally be  compared to the rest of the body (brain sparing effect)  Typically due to placental insufficiency (fetal under nutrition)  Can be either early (severe IUGR) or late onset  • FGR/IUGR ­ not a homogenous group (different degrees of severity)  o Type 1 – non­severe IUGR  Normal heart rate, normal doppler blood flow, no hypoxia or acidosis  o Type 2 – moderate IUGR  Normal heart rate, doppler is abnormal, have some hypoxia/acidosis o Type 3 – severe  Abnormal heart rate and doppler, have acidosis/hypoxia  Uteroplacental Blood Flows • Changes in human and sheep uteroplacental blood flow in IUGR o Uterine Flow  The uterine flow (relative to oxygen requirements) is increased  Uterine vein PO2 increased o Umbilical Flow  Have decreased flow due to vascular resistance that develops in these placentas  Umbilical vein content is decreased (reduction in the surface area of the placenta) • Flow rates ­ Maternal (uterine) blood flow o Maternal (uterine) blood flow increases dramatically as gestation advances (in both sheep and human)  • ABSOLUTE VS. RELATIVE FLOW o Here is absolute flow data   Uterine blood flow (ml/min) vs. placental weight (g)  Placental weights that are increased are associated with increases in uterine blood flow o Growth restricted sheep vs. normal sheep  See a similar pattern of blood flow vs. placental weight  Smaller placentas are associated with smaller placenta weight )600 r 500 t i400 w 300 t200 c100 P 0 0 200 400 600 800 1000 Uterine blood flow (ml/min/100g plac) ControlFGR o Here is relative flow data   When looking at uterine blood flow PER 100 grams of placenta, see an inverse relationship   Large placentas are associated with relatively slower flow  IUGR fetuses, on a relative basis, have an increased flow!!  • Fetal side: Umbilical blood flow in human normal and IUGR pregnancies o Gestational age vs. blood flow (ml/min per kg fetus) ­­ relative o Flow rate (umbilical) decreases with gestational age  As the pregnancy advances, the surface area increases (and this can compensate for decreased blood flow) o Right: IUGR babies  Triangles, circles, filled in circles – representative of severity of IUGR  The bulk of IUGR babies are below 40% of normal blood flow; many are below the 5% of normal  Blood flow drops in IUGR babies, and this is due to an increase in vascular resistance of the placenta  • Changes in relative blood flow in sheep IUGR o Fetal growth restricted:  Relative uterine blood flow is increased  Umbilical blood flow is reduced  Villi Development, Structure, Function • Placental angiogenesis during development o 1  half of gestation: branching angiogenesis (VEGF) nd o 2  half of gestation: non­branching angiogenesis (PIGF) • Changes in placental angiogenesis o Top: High uterine PO2 (IUGR)  High oxygen levels à drives PIGF  PIGF à non­branching angiogenesis à increased vascular impedance (long, skinny vessels) à have  resistance to blood flow  o Middle: normal development  Normal intra­placental oxygen concentration, normal angiogenesis (proper ratio of branching and non­ branching angiogenesis) à normal vasculature  o Bottom: Low uterine PO2 (low oxygen in mother); may be due to high altitude, maternal anemia, pre­eclampsia  Reduction in the amount of oxygen within the placenta à drives VEGF   VEGF à increased branching angiogenesis à reduced vascular impedance  • Doppler Indices to determine changes in blood flow o S/D ratio (systole/diastole) o Pulsatility index:  S­D / v o Resistance index  S­D / S o Systolic = heart contraction; diastole = heart relaxation [movement of blood through the umbilical vessel] o Can determine the degree of resistance within the vessels  o If systolic increases and diastole decreases, the ratio changes, and have an increase in resistance  • Altered umbilical hemodynamics in the sheep and human IUGR umbilical circulation o Abnormal (High systolic : diastolic ratio): have high resistance (had increase in PIGF; non­branching) o Abnormal: no flow after the heart contracts (vessels are too resistant to flow) • In the sheep, see an increase in vascular resistance in growth restricted animals  • Changes in villi structure and surface area in IUGR o Normal: Surface area increases with gestational age o Surface area is reduced in human IUGR in conjunction with changes in villi development and function  Therefore: have BOTH increased vascular resistance and reduced surface area in IUGR fetuses Oxygen Movement and Consequences • The transplacental gradient ­ The driving force of oxygen to the fetus o The transplacental gradient of 24 mmHg drives the movement of oxygen across the placenta and into fetal  circulation • Changes in human uterine venous PO2 in IUGR o See an increase in uterine vein PO2 in the IUGR condition (also greater CO2 gradient) o Therefore have an increased PO2 gradient in IUGR babies • Changes in uterine and umbilical PO2 in IUGR o Normal situation In the IUGR situation, the gradient is increased because the uterine vein is elevated (oxygen), the  fetus is hypoxic, the umbilical vein is significantly reduced à drives the gradient even higher  o Increase in uterine relative flow, decrease in relative umbilical flow  Occurs in association with the increase in oxygenation with a hypoxic fetus • (Sheep) Relationship between transplacental oxygen gradient and placental weight o Placenta gets bigger, the gradient is smaller o IUGR (red dots) – gradient is increased • (Human) Transplacental oxygen gradient is increased in sheep IUGR 50 a i s 40 b c u e g 30 - f H e i m 20 e n ( 10 i v t 0 U Control IUGR -10 o Like the human data, the IUGR has an increase in the gradient  • Transplacental oxygen gradient and placental oxygen diffusing capacity in sheep IUGR o Control – gradient of 24: 0.32 mM O2 moves across 100 g of placenta o Experiment – gradient increased to 37: 0.67 mM O2 moves across 100 g of placenta  Can double the amount of oxygen crossing the placenta just by changing the gradient o What happens in an IUGR situation??   IUGR à increased gradient  *Should* see an increased transfer of oxygen  o IUGR gradient: 38 mmHg – see 0.25 mM of Oxygen moving across!   Despite the increased gradient, less oxygen is moving across  • Decreased placental diffusion exchange capacity in the sheep IUGR placenta o Graphical representation of the previous data o Reduction in oxygen delivery to the fetus is associated with a significant reduction  diffusion exchange capacity (surface area)  IUGR à reduced amount of placenta surface area over which diffusion  can occur  • Changes in uterine and umbilical PO  in she2p IUGR ()▯ o The increase here, which is associated with a reduced transfer of oxygen across  the placenta is likely the driving force behind the change in PIGF o PIGF à non­branching angiogenesis  • Another experimental model of IUGR surface area changes o KO animal studies (placental IGF2 knock­out)  The placenta is affected greatly by this knock­out o What happens to the fetus? Seems to be able to grow relatively well [ability to survive the insult] o Once you approach term, the fetus does not do as well   The fetus is facing reduced surface area by ~50% o Fetus displays some form of survival, but eventually fails to grow  • Increased exchange barrier thickness in FGR – reduced oxygen diffusional capacity • (Human) Surface area is reduced in human IUGR in conjunction with changes in villi development and function o Human situation – also see reduction in placental surface area in IUGR babies  80 a70 e 60 r50 s40 Control a30 IUGR m20 v 10 0 TrophoblastVillous suCapillary surface (cm3) (m2) (m2) • Changes in Ficks law/Diffusional transfer and IUGR o Diffusional transport (oxygen, CO ) de2ends upon the surface area of exchange and thickness o Human studies report reduced SA o Mouse KO studies show reduced SA and increased thickness o Sheep in vivo studies show actual reductions in oxygen diffusion are occurring • Obviously with decreased oxygen transport, the fetus becomes hypoxic  • Hypoxia in human IUGR o Cord sampling in utero  o Look at umbilical venous content… o IUGR: saw a significant reduction in oxygen content of the blood leaving the placenta before it got to the fetus (less  oxygen moving across)  • A local perspective… o In ~ 27,000 deliveries, in London, Ontario rd o 2.2% (~581 ,rd500g) and 5.6% (~1519 ~ 2700g) of babies were classified as being less than the 3  percentile or  between the 3  and 10% percentile o Placental and birth weights were 70 and 80% of AGA (3400g) o Umbilical PO2 were 90% (reduced) of the AGA value • Changes in fetus as a result of hypoxia o What effect does hypoxia have on the fetus? o Bigger head… Brain sparing effect (redistribution of blood to the brain from non priority organs such as the GI tract  and muscle)   This occurs through ductus venous opening during IUGR  The heart and adrenals are also spared  o Fetal oxygen oxygen consumption declines (most liver and muscle; brain spared)  o Increased ADP: ATP ratio o Increased lactate o Depressed growth factor expression and activity  o ** Dcreased protein accretion  ▯Growth trajectory slows/changes o These changes occur slowly over time…  • Ductus venosus o Ductus venosus feeds into the inferior vena cava and the blood circulates into the heart o This vessel actually opens up during IUGR and the liver gets hypoperfused and fails to grow properly   Have reduction in abdominal circumference (which is a proxy for liver size)  o The brain is prioritized for blood flow  Glucose Transport • Overview: o These are the main glucose transporters on the placental membrane o Facilitated diffusion of glucose occurs (moves down a gradient, requires  transporters)  o Apical = maternal facing (has greater surface area than basal membrane) • Maternal – fetal venous glucose difference o Maternal­fetal glucose difference that occurs during IUGR  o As we increase in severity of IUGR, see an increase in the gradient  o As with oxygen: despite the increase in gradient, the fetus is hypoglycemic  • Hypoglycemia in IUGR o IUGR fetuses have reduced glucose levels o Decreased placenta surface area à decreased glucose transporters à less glucose transported into the fetus  • Glucose transport to the fetus in IUGR o Human and animal IUGR pregnancies exhibit fetal hypoglycemia and an increased gradient o Studies of human and rat  placentae indicate that transporter density (per unit area) is not altered during IUGR o Therefore it is likely a problem with loss of total surface area o Reduced glucose transport capacity experienced in IUGR pregnancies is likely independent of transporter density o Common outcome of IUGR is hypoglycemia, even with increased gradient  Amino Acid Transport and Consequences • Amino acid transport is active transport (independent of gradient) • The first human IUGR amino acid profiles o Human data (blue = normal; red = small for gestational age) o IUGR: see reduction in amino acid concentration   However newer data indicate this may not be the case o Problems with this data: was taken during c­section • Fetal arterial amino acid concentrations in FGR o Quite often the normal and IUGR values are at a similar level  o Non­essential amino acids – see significant increases in IUGR feta circulation 0.80 5.5 0.70 s t5.0 0.60 Control f4.5 / (0.50 sFGR i4.0 it l3.5 n 0.40 o o u3.0 C0.30 e2.5 a 0.20 p2.0 l1.5 0.10 c i1.0 0.00 m0.5 VaLeuIlThr PMet LHis SeGlyAlPrArg OTyrGlGlu Asn CiTau U 0.0 Val Leu Iso Thr Phe Met His • Umbilical uptake of several essential amino acids in control and IUGR sheep fetuses o Not only do you have maintenance or increases in amino acid in the fetal circulation, also see umbilical uptake  (amount of amino acid moving from the placenta into fetal circulation) reduction  o Reduction in the supply; but have an increase in the fetus  Suspect that gluconeogenesis is occurring in the IUGR fetus (which does not occur in normal fetuses)  Need carbon substrates to do this – therefore the fetus will break up proteins  • Decreased F/M amino acid ratios in IUGR (FBS) o Human studies…  o Fetal/maternal enrichment ratio (inject isotope in the mother, and measure the expression in the fetus) o Control: 0.8 o IUGR: significant amount of enriched plasma for the essential amino acids (not as much getting in the IUGR  fetuses)  Less effect for non­essential amino acids  • Another contributing factor to reduced AA transport ­ Surface area reduction • Changes in transport activity ­ MVM and BM studies – in vitro studies o But amino acids aren’t that simple.. There appears to be changes in the activity of transporters  o List of transporter types.. Most important are System A and System L  o Decreased activity of transporters on the microvillus membrane (facing maternal side); no change in activity on the  basal membrane  • System A ­ Background o Sodium dependent transporter – glycine, alanine etc o Exists in three isoforms, all of which are present in human, sheep and mouse placenta o In IUGR activity per gram is lower than AGA • System A in FGR regulated by fetal IGF­II? o System A pumps in the non­essential amino acids that are then used by the L system that allow essential amino acids  in o Use Placental IGF­II KO model  The placental weight fails to increase over gestation; the fetus goes into survival mode but eventually  cannot grow o Inject a non­metabolizable, radiolabelled substrate for System A (therefore can be measured) o In the mutant (IGF KO) – there is more substrate moving across compared to the wild­type o Perhaps this increase in movement of substrate is what helps the fetus in survival mode o What is underlying this process?  Changes in the three isoforms of the System A protein  Up­regulation of particular isoform in our KO model • This upregulation is only present at E16 • This upregulation fails as we move towards term o Despite a reduction in surface area, fetal weight can be maintained for some time due to the upregulation of one of  the 3 isoforms of System A • Role for fetal regulation of placental transport activity – Igf2 null o IGF­II: KO IGF in the fetus as well (not just the placenta) o MeAIB uptake when IGF is KO in the entire fetus: significant reduction of delivery into the fetus from the maternal  circulation  o The transporter isoform is also no longer up­regulated  o Suggests that fetal IGF­II may be a driving force for the expression of fetal placental transport system (in this case,  system A) o At E19, see a decrease in the transport system  o IGF­II is a main driving force of the placenta’s nutrient capacity  When KO – transport is reduced to the fetus; suppression of system A isoform  • System A and IGF­2 KO studies summary o Imprinted genes control the supply of nutrients to the fetus o In the mouse, one of the System A isoforms is imprinted o In studies utilizing the placental­specific Igf2 transcript (P0) knockout, placental growth is compromised, though  fetal demands are met likely through an up­regulation of the System A imprinted supply Slc38a4 gene   o Interestingly when fetal demands for nutrients are removed through removal of the  fetal   Igf  2 , the up­regulation does  not occur, providing evidence of regulation of placental transport activity via fetal growth
More Less

Related notes for Physiology 4700A/B

Log In


Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.