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Adaptive Immunity_ruth hannon.pdf

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Nancy Matthew- Maich

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1 Adaptive Immunity Overview: The Immune System ‐First Line:Intrinsic Barriers ‐skin and mucous membranes ‐mechanical ‐chemical ‐biological ‐mechanical; expulsive forces (coughing, sneezing, defecation and urination) help rid the body of pathogens before they can  attach to an breach the mucus membranes ‐ciliary beatinghelps to sweep pathogens from the upper and lower airways ‐tight junctionsin epithelium prevent pathogens from slipping between cells to enter underlying host tissue ‐chemical; low ph barriers (stomach, vaginal fluids and sebaceous fatty acids) prevent pathogenic bacterial colonization ‐proteolytic enzymes (lysozymes, pepsin in gut) breakdown pathogenic components ‐microbiological; commensal flora compete with pathogens for resources (space and nutrients) ‐Second Line: Innate Immunity ‐infers protection against broad spectrum of pathogens through the use of surface receptors on phagocytic cells that recognize evolutionary concerned patterns unique to pathogens, for example: LPSor lipopolysacharide, which is a sugary lipid found in  the outer cell wall of gram‐negativebacteria  ‐phagocytes; mainly consist of tissue resident and "wandering" macrophages ‐ingested pathogens occupy a phagosome which is then fused with a lysosome to produce a phagolysosome where digestion  (breakdown) of the pathogen occurs ‐NK (natural killer); do not phagocytose pathogens, rather they secrete toxic chemicals or induce apoptosis in target cells ‐inflammation; a localized response to infection involving vasodilation, increased vascular permeability and mobilization of  phagocytes involving: leukocytosis, margination, diapedesis and chemotaxis ‐antimicrobial proteins; interferons released by infected cells help to prevent infection of neighbouring cells to produce anti‐ viral proteins that block protein synthesis and degrade viral RNA ‐complement proteins help to enhance inflammation, promote phagocytosis and cause cell lysis (membrane attack complex) ‐fever; a systemic response to widespread infection, resulting in an elevated body temperature ‐it is initiated by release of pyrogens (pyro = fire) which include bacterial toxins and/or components, antigen‐antibody  complexes or substances released by phagocytes ‐Third Line; Adaptive Immunity ‐eliminate pathogens that may have overwhelmed the first lines of defence ‐to conferee protection to new and emergent strains of pathogens ‐cellular response; targeted killing of infected or abnormal cells ‐humoral response; production of solid immunoglobulin's or antibodies that protect through a variety effector functions  variety effector functions ‐the characteristics of the adaptive immune response include; specifity & memory Module Outline ‐nature of the Adaptive Response ‐cells of the adaptive response ‐T‐cell and B‐cell education (clonal deletion) ‐autoimmunity ‐antigen presentation and MHC ‐adaptive responses ‐cellular immunity ‐humoral immunity ‐disorders of the adaptive response ‐hypersensitivity reactions ‐focus: Type I response (anaphylaxis) ‐acquired immunodeficiency syndrome ‐focus: HIV/AIDS ‐the hallmarks of the adaptive immunity response include: ‐specificity; is the ability to amount a response to a particular pathogen or foreign substance while being able to discriminate  between self and non‐self antigen 2 ‐ex; each B‐cellwill only recognize one antigen, the consequence of this specificity is that the B‐cell illustrated here may only be capable of mounting a response to one particular strain of pathogen without recognizing any of a number of closely related  pathogens ‐for the most part, this specificity also allows the adaptive immune system to discriminate between self and non‐self antigens ‐unfortunately on occasion, the adaptive immune system will generate cells that recognize and mount a response to self‐ antigens, eventually resulting in an autoimmune disorder ‐memory; represents the ability to recall past exposure to specific pathogens and provides the adaptive immune system with  the ability to amount an even stronger response to a pathogen upon repeat exposure ‐this immunologic memory provides the basis for protection offered by vaccination; in a vaccinated individual the immune  response may be so quick and robust, that one may not even exhibit signs or symptoms of infectionInnate Vs Adaptive  Immunity ‐compare and contrast that with the innate immune system Innate; ‐broad specifity; pathogen‐associated molecular patterns (PAMPs)are often located on structures that are essential for  pathogen survival and accessible to host pattern‐recognition receptors (PRRs)such as Toll‐like receptors (TLRs),which are  present on phagocytes ‐TLRs recognize PAMPs that are common to broad classes of organisms (eg. TLR‐4 recognizes LPS which is a component of the  outer cell wall of all Gram negative bacteria) ‐Pathogen (PAMPs) ‐‐> =={PRR (ex. TLRs)}==[Cell] ‐limited repertoire; PRRs are encoded in the host germ line DNA, limiting the absolute number of PAMPs for which PRRs are  produced ‐furthermore, if pathogens modify their PAMPs (eg. If bacterium changes the structure of its LPS), then the host PRRs (TLR‐4 in  this example) will not respond ‐immediate response; the components of the innate immune system are preformed and ready to respond to pathogens  immediately upon binding PRRs ‐the response may include increased phagocytosis, complement activation and inflammation ‐lacks memory; the innate immune system does not "remember" previous encounters with pathogens ‐it will respond to infection with the same pathogen in the same manner it has done so in the past (ie same time‐course and  intensity) Adaptive;  ‐narrow specifity; both B‐cell and T‐cell receptors recognize very specific antigenic determinants (8 ‐10 amino‐acids) that may  be specific for only one particular strain of pathogen ‐these antigenic determinants can be any protein on the pathogen and may not be essential for pathogen survival ‐vast repertoire; B‐cell and T‐cell receptors which recognize antigenic determinants are produced through somatic  recombination (mixing, matching, and recombining) of host gene segments, resulting in the generation of T‐cell and B‐cell  receptors that can detect virtually any antigenic determinant ‐slow response; adaptive immune responses are initiated by antigen‐presenting cells (APS) which travel from sit of infection to a nearby lymph node where immunocompetent cells of the adaptive immune system reside ‐this process involves antigen presentation, differentiation and clonal expansion of T‐cell and/or B‐cells resulting in a cellular or humoral response ‐since many steps are involved in evoking an adaptive response, this process may take 3‐5 days following initial infection ‐memory; the hallmark of the adaptive response; it is conferred by a subset of memory cells that‐memory; the hallmark of the adaptive response; it is conferred by a subset of memory cells that are produced during each adaptive response ‐these memory cells ensure that there is a large reservoir of differentiated cells ready to quell infections mediated by previous  encountered pathogens Origin of the Adaptive Response ‐initiation of an adaptive immune response occurs in the secondary lymphoid tissues, which include; the spleen, mucosal  associated lymphoid tissue (MALT) or lymph nodes ‐the spleen acts to filter the blood of pathogens, while MALT represents a loose aggregation of lymphoid tissues, that is in a  unique position to eliminate pathogens at mucosal surfaces before they spread to the underlying tissues ‐MALT; or mucosal‐associated‐lymphoid‐tissue ; includes the adenoids, tonsils, and Peyer patches of gut ‐may also be found in the respiratoryand genitourinary tractas well as the appendix ‐lymph nodes provide immune surveillance of the lymphatic fluids returning from tissue which is then returned to the  circulatory system, via the left and right thoracic ducts 3 ‐there are more then 1000 lymph nodes situated at strategic locations throughout the body, during infection, lymph nodes  may become swollen and can detected visually or by palpation ‐lymph nodes are extremely important in initiating and coordinating the adaptive immune response as they facilitate  interaction amongst the immune cells and between immune cells and pathogens Lymph Nodes ‐lymphatic fluids collected from tissues enter the lymph nodes, via several afferentlymphatic vessels and leave  by a limited number of efferent lymphatic vessels ‐this arrangement acts to slow the flow of lymph thereby ensuring that resident T‐cells and B‐cells have adequate time to  interact with incoming pathogens ‐lymph nodes also contain macrophages and dendritic cellsthat have migrated from infected tissues, representing the point  were the innate and adaptive immune system interact ‐during times of infection lymph nodes may contain actively proliferating B‐cells, which are largely found within the germinal  centers of the cortex ‐these B‐cells will differentiate into anti‐body secreting plasma cells and migrate into the medulla were they will carry out their immune functions Cells of Adaptive Immunity ‐note that activation of either cell type during an adaptive immune response can lead to damage to host tissues; tightly  regulated ‐T‐cell; intracellular pathogens; cell‐mediated, secretes cytokines ‐B‐cell; humoral mediated (antibodies); extracellular pathogens T‐cell and B‐cell Receptors‐conferred by specialized surface receptors on T‐cells and B‐cells ‐T‐cells and B‐cells are specific for only one antigen or pathogenic determinant ‐ex. a T‐cell that recognizes influenza will not recognize HIV ‐due to the fact that all the T‐cell receptors on a given T‐cell are identical; the same is true for any given B‐cell ‐while T‐cell and B‐cell receptors both bind antigen, T‐cells can only recognize antigens that have first been processed by  specialized immune cells, known as antigen presenting cellsor APC ‐these APCs process protein antigens by breaking them down into 12 to 18 amino acids segments that are then packaged and  presented T‐cells, via surface receptors termed MHC (major histocompatibility‐complex) ‐in contrast, these cell receptors are capable of recognizing unprocessed or native antigens ‐this means there is no need for antigen processing by an APCbefore a B‐cell can become activated  ‐given that each B‐cell or T‐cell receptor can only recognize 1 distinct antigen, the cells of the adaptive immune system must  produce an astronomical number of unique T‐cell and B‐cell receptors in order to confer protection from an estimated 10 to  the 12 (10,000,000,000) potential pathogenic determinants  Somatic Recombination ‐during somatic recombination; DNA segments in T‐cell and B‐cell receptor genes are randomly  combined to create a vast array of permutations, this is analogous to shuffling a deck of cards to create a hand ‐the process involves the random selection of one V segment, one D segment, and one J segment, which are then joined ‐the process is essentially the same for the T‐cell receptors, except that the V, D, and J segments are located on a different  chromosome from that of the B‐cell receptor ‐to increase the number of possible permutations, random point mutations, deletions, and insertions in these DNA segments  are also incurred prior to transcription ‐the end result is that our adaptive immune system creates a staggering array of unique T‐cell and B‐cell receptors ‐unfortunately from time‐to‐time, all of this diversity leads to the generation of receptors that recognize self‐antigens,  potentially opening the door to for autoimmune disorders Autoimmune Disorders Cell‐Mediated Multiple Sclerosis (MS)  Antibody‐Mediated  Systemic Lupus Erythematosus (SLE) ‐more common autoimmune disorders and is quite slower in development; 10 years from detection of the first autoantibody  to diagnosis  ‐characterised by inflammation of multiple body systems; inflammation largely due to the deposition of immune complexes  within various organs throughout the body, which may be effected concurrently or one at a time ‐immune complexes are largely composed of IgG antibody and nuclear antigens (DNA and histones) although IgG antibodies  may also complex with erythrocytes, coagulation factors, lymphocytes, and platelets as well ‐nuclear antigens often appear in circulation following cell damage associated with trauma, certain drugs (antihypertensive;  Hydrolazin), and following infection 4 ‐common clinical manifestations of tissue specific inflammation due to immune complex deposition ‐females are more prone to the development of SLE then males; 10 to 1 ratio, suggesting that estrogens may be favouring the  development of SLE, while androgens may be protective ‐exposure to ultraviolet radiation, in particular; UVB, tends to  exacerbate symptoms, possibly due to the release of nuclear antigens from the skin ‐on the face, a characteristic butterfly may form ‐there is no cure for SLE; treatment towards controlling the symptoms; NSAIDS, corticosteroids, immunosuppressive ‐NSAIDs; mainly utilized to control inflammation and pain, inhibiting the COX pathway that generates prostaglandins ‐corticosteroids; largely employed to reduce the severity of and duration of disease symptoms during acute relapses, overall  reduction in immune functions ‐when symptoms become severe, more aggressive therapy involving immunosuppressive agents are often initiated; these  agents interrupt lymphocyte replication, by halting cell division, resulting in decreased antibody production and a decline in  Lupus related immune complexes  T‐cell Development ‐T‐cell development begins with a process known as Positive Selection (MHC restriction); only T‐cells that  express T‐cell receptors that are capable of interacting with self and MHC molecules, present on thymic cells, are allowed to  develop ‐recall; T‐cell rec
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