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Rylett - Sev.docx

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Department
Physiology
Course
Physiology 3140A
Professor
Donglin Bai
Semester
Fall

Description
- Amount  of  calcium  that’s  there is  going to  determine the amount of neurotransmitter being released - As Ca goes up and down it’ll determine the amount of activity of GC - As PD increases/decreases that determines amount of cGMP - Activity of PD is determined by quantity of photons of light - Amount of cGMP is going to determine how much cGMP is bound to do those  cation channels which determines how much Ca is going to move in or out  Dark  - In the dark there is low activity of the two enzymes involved  - Phosphodiesterase (PDE) - Guanylate cyclase (GC) - PD activity is low because you don’t have a lot  of photons of light hitting the rhodopsin  receptor which changes the shape of retinal and  then coupling transducin or the PD  - GC activity is low because calcium is high  - Calcium level is high because cGMP is  high - cGMP is high because PD activity is low - Cation channels are open because cGMP levels  are high  - Calcium levels are high because the cation channels are open Light  - Photons of light are going to hit the retina, the chromophore (retinal  chromophore) is going to absorb energy from the photons of light  - The photons of light are activating the receptor, coupling the G protein and then  coupling the effector which is PD - There is an increase in PD activity  - PD activity increases causing cGMP levels to go down - Low cGMP will cause cGMP to dissociate from cation channels  - Because concentration of cGMP has decreased the probability that cGMP  can rebind to those cation channels is low  - Can still bind but it’s less likely - When the cation channels close the calcium levels decrease in the cytoplasm - Photoreceptor hyperpolarizes  - Ca is actively pumped out by calcium ATPase but there’s no more calcium being  brought in - When Ca levels go down GC activity which was low at the start of this starts to  ramp up again making more cGMP - There are multiple levels of activity of GC (it does have some level of constitute  activity and that activity can be enhanced by certain cells) Reaction of GC during Adaptation of Bright Light  - GC does have some levels of constitutive activity - That activity can be enhanced by binding of NO in  certain cells - Some cells will have certain forms of regulation whilte  other cells have different  - Retinal rod cells for example, there’s recoverin  expressed  - Recoverin is a Ca binding protein, so when Ca levels  are high, recoverin binds to GC which overrides  everything - As Ca goes down, Ca disossciates from recoverin (recoverin undergoes a change  in shape) no longer recognizing GC - Once recoverin is released from GC, GC is active again  Sequence of Events:  1. In the dark and all of a sudden you’re in the light,  photons hit the retina, activate rhodopsin, couple  transducin and turn on PD (PD activity increases) 2. After a brief lag the cGMP levels that were high  start to come down 3. After another lag, the cGMP levels that are  coming down, the Ca levels are coming down  (short lag here too) 4. GC activity was low but as Ca levels come down  it starts to increase which causes cGMP to go up 5. At some point you’ll reach a steady state situation  and from there you’re going to fluctuate to either  side depending on how much light there is  (adaptation) 6. As the Ca goes down it’ll dissociate from  recoverin which will change it’s shape and it no  longer can recognize GC and this is where GC  (which has constitutive activity that’s blocked by  recoverin) can start to be expressed again Closing of cGMP­gated channels causes hyperpolarization  Bright Light and Light of Intermediate Intensity - Different effects on inward current and membrane potential Absence of Light - Inward current of 50pA flows into outer segment - Inward current so it’s negative - Current carried largely by K+ ions flowing through K+ selective, non­gated  channels - Current driven in by ion pumps in inner segment that use ATP to pump Na+ out  and K+ in Bright Light - Suppresses current by closing cGMP­gated channels - Hyperpolarizes membrane from resting level (­40mV) to ­70mV - ­70mV is the equilibrium potential for K+ Light of Intermediate Intensity - Hyperpolarizes cell to potential between ­40 and ­70mV  Amplification of Signal - One absorption of a single photon of light by a  single molecule of rhodopsin leads to the  amplification of the signal  Lipid Derived Chemical Mediators, Protein Kinase C and Calcium Regulation of Resting Ca2+ Levels in the Cell - Ca is a very significant regulator of a lot of cellular processes including: - Neurotransmitter release - Any Ca dependent exocytosis - Smooth muscle relaxation - Both muscle contraction and relaxation  - Enzymes (a lot of them being kinases) - Regulation of cytoskeletal function  - Ca can also be very harmful to cells - There’s a basal level of Ca in the cell at all time - Resting basal level: 10^­7M - This concentration is below the affinity constant for what Ca regulates  (these usually tend to be 10^­6) - Ca outside the cell is quite high being around 10^­3 - There is a 10^4 gradient/pressure for Ca to move from outside to inside the cell - There’s also a huge electrochemical gradient due to the divalent cation that  is going to drive Ca into the cell  - If Ca levels get much higher than 10^­6M it’ll be extremely toxic resulting in cell  death - Ca mediated cell death: - A lot of proteases that are in cells are Ca dependent  - If you get too much Ca flowing into the cell, water will follow causing the  cell to blow up like a balloon & bursting - Ca can move into the cell in many different ways one of them being transient  opening of Ca channels leading to increases of Ca in the cytoplasm  Ca2+ Transporters at the Plasma Membrane  - Have to get the Ca concentration to go from 10^­7M to around 10^­6 M very  quickly - Outside the cell concentration of Ca is around 10^­3M - One of the ways to drive Ca out of the cell is with an Na+/Ca++ exchanger - Antiport with sodium moving in and calcium moving out  - Found in excitable cells so it’s not present in most cells  - Pumps calcium out of the cytoplasm when the levels reach 10^­6M - Ca is low at 10^­7, cell receives information/signal from surrounding  environment, the Ca levels bump up to 10^­6 and then this antiport exchanger  kicks in - This exchanger has to compete with the other parts of the cell that are going to  want to use Ca for their own purposes - It’s also a protective mechanism to make sure the Ca level doesn’t get any higher  than 10^­6 Ca2+ Pump - This is a backup mechanism present in all cells - Cell can use metabolic energy to start pumping large amount of Ca out of the cell  especially when the concentration exceeds 10^­6 M - Relatively low affinity mechanism because it has a higher concentration of Ca  needed to get activated but it has an extremely high capacity so it’s able to work  quickly to get a lot of Ca out Intracellular Ca2+ Handling Mechanisms  Ca2+ Pumped into ER - Total of 5 mechanisms that are used for the transport/movement of Ca - One is found at the plasma membrane and the other one is only found in  certain types of cells - Inside the cell there are three mechanisms that take place  - One is the ER/SR mechanism  - ER always is present in all cells - Sarcoplasmic reticulum is usually only in muscle cells  - Have a Ca pump that’s going to move the Ca found into an area of high density  storage in the ER - Has a high affinity and it starts pumping Ca when Ca gets to around 10^­ 6M - Pumps Ca out of the cytoplasm when it reaches normal physiological levels  - Starts working much more quickly - Moves Ca into the lumen of the ER - Concentration of Ca that’s reached within the lumen  is extremely high (between 10^­3­10^­1M) - Uses metabolic energy to do this - It’s not an exchanger, it needs to use  metabolic energy - If the cell has compromised metabolic  energy production the cells are then in  danger of calcium toxicity because there’ll  be nothing to move Ca out of the cell - It’s high affinity but it’s low capacity  - Can move Ca at low physiological levels but  it can’t move a lot of it  Ca2+ Pumped into Mitochondria - Mitochondria are critical Ca organelle  storage in cells  - It’s a protective mechanism (has a low  affinity) - If Ca level gets away from 10^­6 this  mechanism starts to kick in  - Has a high storage capacity but has a low  affinity (you’d have Ca moving into the ER  long  before Ca moves into mitochondria) - Once the ER storage levels are full, if the Ca  level is still high it’ll start moving into the mitochondria  - This doesn’t use metabolic energy in the form of ATP - It uses energy indirectly - Uses the energy that’s produced from the protein gradient in the  mitochondria  - If something bad is going on in the cell and ATP production is compromised this  is a great way to get Ca out of the cell in the absence of ATP  Ca2+ Binding to Cellular Proteins - Ca binding proteins is the last mechanism that’s used to get Ca out of the cell - When talking about cytosolic Ca we’re talking about free cytosolic Ca levels, not  bound Ca levels - This Ca is floating around and it’s not bound to proteins  - You can have a lot of calcium outside in the cytoplasm bound to calcium binding  proteins but that’s not free Ca so it doesn’t calculate in the free calcium  concentration  - When talking about 10^­7M concentrations this doesn’t include any of the  calcium that’s bound to proteins only refers to the free calcium in the cell  Mechanisms for Ca2+ Entry into Cytoplasm - Ca2+ acts as an intracellular messenger  - Ca get into the cell from the outside so you can  have VG calcium channels which can be  modulated by certain signals - It can also enter through cation channels where  you can get cGMP formed inside the cell which  then binds on the inside - Another way is to get release of Ca from  intracellular stores, ER and SR release calcium  out of their stores into the cytoplasm  - Also have ion channels on them - Ion channels at the cell surface that can be voltage or ligand regulated - Inside the cell in the storage you have ligand regulated  - Ca can  enter into the cell  - Voltage sensitive Ca channels would start opening an there going to be in a conducting  state - Calcium is going to move in from the outside down it’s electrochemical gradient  - You can also have ligand receptor operated calcium channels which would be ligand  bound to them outside the cell - Example can be ACh - Ligand can be inside or outside the cell  - Doesn’t have Ca binding proteins on it - Ca is in a resting cell at 10^­7M  - First thing that happens is the concentration changes it causes a whole bunch of  mechanisms to be kicked in - Not present in all cells but this type is present in excitable cells  - As soon as Calcium gets to around 10^­6 molar and it’s a physiological signaling process  that can kick in exchangers like the anitport exchange which pumps Ca our and brings Na  in tot eh cell - This isn’t present in all cells it’s only present in excitable cells - The other one that’s important is that you have a Ca pump that’s an ATPase it degrades  ATP and uses the metabolic energy to pump Ca outside the cell - All cells have this - It can kick in at the physiological range but it’s also a protective mechanism and  can be used at higher ranges  - The release of Ca is going to come into the cytoplasm - This a ligand/receptor calcium channel - Lots of calcium in here that’s released in response to secondary messengers  - Ca pump which is used as metabolic energy which pumps Ca out of the cytoplasm and  back into the ER  - It’s a high affinity but low capacity for storage  - Have a Ca pump but it doesn’t use metabolic energy but it uses energy from mitochondria  proton gradient - It’s a protective mechanism  - It’s low­affinity but high capacity so it helps protect cells against the damage that can be  induced by high levels of Ca Glycerophospholipids - Comprise of 3 carbon glycerol backbone and the phosphate which is esterified to  the third carbon through a hydroxyl group  - Have that phosphate group esterified onto that carbon - Also have some kind of head group  - Also have two fatty acids esterified on these hydroxyl groups - Fatty acid 1 on carbon 1 - Fatty acid 2 on carbon 2 - And the phospho­head group on carbon 3 - These fatty acid chains come from a whole variety of different things - Some are made in t
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