Class Notes (786,419)
Canada (482,179)
Nursing (260)

Pathophysiology- Diabetes Mellitus .docx
Pathophysiology- Diabetes Mellitus .docx

17 Pages
Unlock Document

McMaster University
Kirsten Culver

Pathophysiology: Diabetes Mellitus Part 1 Prevalence of Diabetes  The prevalence of diagnosed diabetes has increased by 4% in 2006/07.  Type 2 DM accounts for over 80% of diabetes. Type 1 DM accounts for 10%. The rest of  the 10% is made up of gestational diabetes and others.  2 million Canadians have been diagnosed with diabetes. But more then 9 million live  with diabetes or prediabetes.  Personal costs of diabetes: reduced quality of life, increased risk of heart disease,  blindness, amputation and erectile dysfunction. 80% of people with diabetes die because  of a heart disease or stroke.  Type 1 diabetics life expectancy may be shortened by 15 years, Type 2 diabetics life  expectancy may be shortened by 5­10 years.  The financial burden is 2­3 times higher then a non diabetic. Cost ranging from 10­ 15000.  Etiology Type 1 DM There are 2 types: Autoimmune Type 1A and Idiopathic Type 1B.  Autoimmune type 1A = 90/95% of Type 1 DM cases  ­there is an autoimmune mediated specific loss of beta cells in the pancreatic  islets Langerhans  ­ Type 1 diabetes includes cases of diabetes that are primarily that are the result of  beta cell destruction which leads to absolute insulin deficiency and is prone to  ketoacidosis.  • This is believed to be a result of genetic­environment interaction  • When looking at genetic susceptibility to type 1A  is the inherited major  histocompatibility complex genes on chromosome 6 which encode for human  leukocyte antigen HLA­DQ and HLA­DR. HLA­DR3 and HLA­DR4 is  associated with an increased risk of type 1A that is 20­40 times higher than  general population. Some specific human leukocyte antigens are thought to  decrease the risk of developing type 1diabetes including HLA­DR2.  • There is also an insulin gene which regulates beta cell replication and function on  chromosome 11.  ­there are many polymorphisms of multiple genes that have been found to  influence the risk of type 1A diabetes  ­there is likely a polygenic inheritance of type 1 diabetes meaning that susceptible  individuals have more then one genetic polymorphism.  ­10­13% individuals with newly diagnosed type1 diabetes have a 1  degree  relative with type 1 diabetes  • Autoantibodies specific to beta cell destruction include: insulin antibodies, islet  cell autoantibodies, antibodies directed at other islet anutoantigens like: glutamic  acid decarboxylase­GAD and tyrosin phosphatase 1A­2 • Environmental factors interact with genes ­Certain chemicals such as Alloxanm Strptozotocin and Vacor. And some drugs  such as Pentamidine have been associated with type 1 diabetes.  ­Nutritional intake of bovine milk and high levels of nitrosamines has also been  linked to type 1 diabetes.  ­viruses have also been linked to type 1 D. 40% of people with congenital rubella  infection develop Type 1 D later. Persistent cytomegalovirus infection appear  relevant in some type 1 D cases. While mumps and coxsackievirus have small  effect on the development of type 1 D.  • Seasonal distribution ­more new cases reported in fall and winter in the northern hemisphere There are 10% of type 2 diabetics who appear to have immune mediated destruction of  beta cells who fall into type 1A diabetes. This population is called the latent autoimmune  disease in adults­ LADA.  TYPE 1 Diabetes is diagnosed in childhood majority of the time. Peaks at 12 year of age  and rare before 9 months of age.  Idiopathic Type 1B Diabetes • Also known as nonimmune type 1 diabetes  • Idiopathic type 1B accounts for <10% of those with type 1 diabetes  • There is a strong genetic component to the development of Type 1 B diabetes  • Most people affected are African or Asian decent  • Affected people have varying degrees or insulin deficiency that can come and go  which leads to episodic ketoacidosis  Etiology Type 2 DM   • Type 2 diabetes is a hetergenous condition characterized by hyperglycemia,  insulin resistance and relative impairment in insulin secretion  • Type 2 D may range from: Predominant insulin resistance with relative insulin  deficiency to predominant secretory defect with insulin resistance  • The etiology of type 2 D is thought to involve an environment­genetic interaction.  st ­15­25% of 1  degree relatives of people with type 2 D will develop either  impaired glucose tolerance or diabetes.   ­There is a 2 to 4 fold increased risk of type 2 D associated with a + family  history.  • Variants of genes has been identified that increase the risk of type 2 D. ­Genetic defects of beta cell function, genetic defects in insulin synthesis,  secretion and action ­Genes that encode proteins for pancreatic development, amyloid deposition in  beta cells, cellular insulin resistance impaired regulation of gluconeogenesis  • Risk factors of Type 2 D: age, obesity, hypertension, physical inactivity and  family hx  ­High risk of developing type 2 D and associated cardiovascular complications  with metabolic syndrome • Type 2 DM occurs mostly in adults, but there is increased prevalence in children  as childhood obesity rate climb ­Canadian aboriginal children are particularly affected Etiology GDM and Other • Gestational D is defined as any degree of glucose intolerance with onset or 1  t recognition during pregnancy  ­Pregestational D refers to pregnancy in persons with pre­existing diabetes ­ the exact etiology of glucose intolerance in GD is unknown but a combination of  insulin resistance and impaired insulin secretion are most definitely contributing  factors  • Risk factors: older age, family history, history of glucose intolerance, obesity,  membership in certain ethnic or racial groups, history of poor obstetric outcomes  and infant weighing greater than 9 pounds • Diagnosis is made based on gestational diabetes screen which is a 50g glucose  load followed by a plasma glucose level 1 hour later  ­Diagnosed of gestational diabetes is made based on different lab values than for  non pregnant individuals  Type 2 diabetes accounts for 80% and type 1 5­10%  in US, CAN, EU • Specific genetically defined forms of diabetes include genetic defects of beta cell  function and genetic defects in insulin action. ­One specific grouping of genetically defined form of diabetes is maturity onset  diabetes of the young also known as MODY.  These individuals present at a  young age have mild disease due to beta cell dysfunction with some insulin  production and inherit the disease via autosomal dominant transmission. There is  normal insulin sensitivity in individuals with MODY.  ­There have been 6 different genetic abnormalities identified that are responsible  for beta­cell function impairment. MODY type 2 and 3 account  for 65 and 15 %  of the cases.  • Diabetes associated with the exocrine pancreas or endocrinopathies.  ­Endocrinopathies like Cushing syndrome or acromegaly results in diabetogenic  effects due to excess hormone levels • Diabetes induced by infections, drug or chemicals  ­there are also specific genetic syndromes sometimes associated with diabetes like  Down syndrome and umcommon forms of immune­mediated diabetes like stiff  man syndrome  Glucose Metabolism  • Glucose is a 6 carbon molecule, its efficient at breaking down fuel into co2 and  h2o when metabolized in the presence of oxygen. • Brain and nervous system rely only on glucose for fuel ­other tissues and organ systems can use other sources of non­ carbohydrate fuel:  like fatty acids and ketones  ­the brain is not able to synthesize glucose or store more than a few minutes worth  of glucose supply. Therefore a continues supply of glucose from the circulation is  required o maintain normal cerebral function.  • Fasting blood glucose is tightly regulated between 4.4­5.0 mmol/L in non­diabetic  persons  • Insulin is secreted by beta cells in the pancreas in response to rising blood glucose  • After a meal is ingested, approx. 2/3 of glucose is stored in the liver as glycogen  • The liver releases glucose by breaking down glycogen in a process called  glycogenolysis to maintain normogylcemia between meals  • Once the liver and skeletal muscles are saturated with glycogen, additional  glucose is converted into fatty acids by the liver and then stored as triglycerides in  adipose tissue  • The liver also synthesizes glucose from non carbohydrate sources such as amino  acids, glycerol, and lactic acid in a process called gluconeogenesis  Protein Metabolism • Proteins are essential for the formation of all body structures including genes,  enzymes, contractile structure in muscle, matrix of bone and hemoglobin of red  blood cells • Amino acids are the building blocks of proteins  • There is limited capacity for the storage of excess amino acids. Most stored amino  acids are contained in body proteins • Amino acids not needed for protein synthesis are converted to fatty acids, ketones  or glucose and then stored or used as metabolic fuel  • Amino acids are broken down from proteins and used as a major substrate for  gluconeogenesis when metabolic needs exceed food intake  Fat Metabolism  • Fat is the most efficient form of fuel yielding 9kal/g of stored energy compared  with 4kal/g yielded by stored carbohydrates and proteins  • Approx. 30­35% calories obtained from fat in a normal Canadian diet. 55%  obtained by carbohydrates and 15% from proteins  • Many carbs consumed in diet are converted to triglycerides and stored in adipose  tissue  • Triglycerides are composed of 3 fatty acids linked by a glycerol molecule  • Lipase which is an enzyme that breaks down triglycerides into its 4 components  when fat is required for fuel  • Glycerol is then used in the glycolytic pathway and can be used with glucose to  produce energy or to produce glucose  • Fatty acids are transported to tissues and can be used interchangeably with  glucose for energy in all body cells besides brain, nervous system and red blood  cells • Liver converts left over fatty acids into ketones and releases them into the  bloodstream  • When large amounts of ketones are released into the blood stream it causes  KETOACIDOSIS  Putting it all together  • Glucose is a necessary and efficient fuel used in our body ­brain requires a constant supply of glucose from the circulation to maintain  normal cerebral function. ­after a meal is consumed the pancreas releases insulin in response to increasing  plasma glucose. This allows the glucose to enter cells and be used,  • Glucose that is not needed will go to the liver and be stored as glycogen. ­glucose is converted back to glucose between meals to maintain normoglyemia  in a process called glycogenolysis • When the liver and skeletal muscle are saturated with glycogen additional glucose  is converted into fatty acids by liver and then stored as triglycerides in adipose  tissue.  • Many carbohydrates consumed are converted to triglycerides and stored in  adipose tissue ­almost all body cells can use fatty acids as an energy source and fuel storage  • Amino acids are the building blocks of proteins  ­proteins are essential for the formation of all body structures  ­proteins are broken down into amino acids for gluconeogenesis when metabolic  needs exceed carbohydrate availability  • Glucose is stored in skeletal muscle as glycogen Pancreas • Pancreas is responsible for the hormonal control of blood glucose ­ its located behind the stomach, between the spleen and duodenum  ­its made up of 2 components: endocrine pancreas and exocrine pancreas ­the exocrine pancreas produces digestive juices which are secreted into the  duodenum  ­the endocrine component of the pancreas makes up 1­2% of the pancreas volume  and secretes hormones that regulate most of the carbohydrate metabolism in the  body  • The acini cells make up the exocrine pancreas ­before these cells secrete digestive juices into the duodenum via the pancreatic  duct  ­the endocrine pancreas is made up of the islets of Langerhans  ­the pancreatic islets are made up of beta cells that secrete insulin and amylin  alpha cells that secrete glucagon and delta cells that secrete somatostatin  Insulin – secreted beta cells Glucagon – secreted by alpha cells  Somatostatin – secreted by delta cells  Amylin – secreted beta cells  Endocrine Pancreas Hormones Insulin • Only hormone to have direct affect on lowering blood glucose levels ­its important to understand the effects of insulin as insulin resistance in type 2  diabetes is one of the main patho features • In its active form of insulin is composed of 2 polypeptides chains, A chain and B  chain. Active insulin is formed from proinsulin which is composed of active  insulin and a biological inactive connecting peptide.  • Insulin is released from beta cells in response to blood glucose. Blood glucose  enters the beta cell by means of glucose transporter. It is metabolized to form  adenosine triphosphate or ATP through phosphorylation by an enzyme called  glucokinase. ATP is needed to close the K+ channels and depolarize the cell.  • Once the beta cell is depolarized the Ca+ channels can open and insulin is  secreted. Causing insulin secretion is decreased when blood glucose levels are  lower and increased sten blood glucose levels are higher. Insulin response is  biphasic with the 1  release of insulin peaking 3­5 min post food ingestion and  returning to baseline within 2­3 hours. During the 1  phase, stored preformed  insulin is secreted. The 2  phase begins around 2 min and continues to increase  slowly for at least 60 min or until stimulus ceases. The insulin released in the 2  nd phase is newly synthesized insulin  • Insulin has 3 main actions: ­Promotes uptake of glucose by target cells and increases glycogen synthesis  ­Prevents fat and glycogen breakdown  ­Inhibits gluconeogenesis and increases protein synthesis  Structure of Pro­insulin  • A and B chain are joined by the connecting peptide  ­the cleaving of the connecting peptide results in proinsulin being converted to  insulin. Both active insulin and inactive insulin C­ peptide chain are packaged  into secretory granules and released from the beta cell at the same time  ­ it is possible to measure serum C­peptide to assess beta cell function and the  need for insulin therapy  Action of Insulin on Cells • As plasma glucose increases insulin is secreted by the beta cells and enters the  portal circulation. Once in the liver 50% is used or degraded.  ­the ½ life is approx. 15 min once released in the circulation  ­to initiate the effect on target tissue insulin binds to the membrane receptor ­the membrane receptor is composed of 2 subunits the alpha unit that extends  outside of the cell membrane where insulin binds and the smaller beta subunit that  is predominately inside the cell membrane.  ­The beta subunit contains kinase enzyme that activates with insulin binding. The  kinase enzyme results in autophosphorylation of the beta subunit which in turn  activates some enzymes and inactivates others.  ­this causes the desired intracellular effect of insulin on glucose, fat, and protein  metabolism as well cell growth.  ­specifically insulin receptor substrates 1­4 causes glucose transport fatty acid  synthesis, glycogen synthesis, cell growth and survival and amino acid/  electrolyte transport.  ­cell membrane are almost impermeable to glucose and therefore require a special  carrier called a glucose transporter to move glucose from the blood into the cell.  There is a family of glucose transporters: ­Glucose transporter 4 or GLUT4 is the insulin dependent glucose transporter for  skeletal muscle and adipose tissue. It is stimulated by insulin to move from its  inactive site to the cell membrane where it facilitates glucose entry.  ­GLUT­2 is the major transporter for glucose into beta and liver cells.  ­GLUT­1 is present in all tissues and does not require the actions of insulin. Its  important in the transport of glucose into cells of the nervous system. All of the  glucose transporters move glucose across the cell membrane at a faster rate then  would occur with diffusion alone.  ­ mitogen activated protein kinase signaling cascade promotes cell growth and  differentiation as well as gene expression. Amylin  • Its released at the same time as insulin by beta cells  ­it regulates blood sugar by delaying nutrient uptake through inhibition of gastric  emptying and suppressing glucagon secretion after meals ­over it has antihyperglycemic and satiety effects  Glucagon • Glucagon is a polypeptide molecule produced by the alpha cells and works  opposite to insulin. Like insulin it travels to the liver via the portal circulation. It  exerts its main function in the liver. Glucagon maintains blood sugar levels  between meals by  ­initiating glycogenolysis in the liver  ­increasing transport of AA into liver and stimulating gluconeogenesis  When there are high levels of glucagon, glucagon activates adipose cell lipase  making fatty acids available for use as an alterative source of energy.  Glucagon can also have an inotropic effect, enhance bile secretion and inhibit  gastric acid secretion at high levels • Somatostatin is released by delta cells in the endocrine pancreas. Food ingestion  stimulate somatostatin secretion.  ­Main activities of somatostatin are to decrease GI activity + inhibit release of  insulin/ glucagon.  ­this causes extended time for food to be absorbed and extends the use of  absorbed nutrients by tissue.  Counter Regulatory Hormones  They counteract the storage functions of insulin in regulating the blood glucose levels  during periods of fasting, exercise and stress. So these are situations that either limit  glucose intake or deplete glucose stores.  • Epinephrine is a catecholamines released by the adrenal medulla when stimulated  by the sympathetic nervous system. It is more so active in the stress response.  ­it causes transient hyperglycemia by promoting gluconeogenesis and  glycogenolysis in the liver and inhibits glycogen formation as well as increasing  the breakdown of muscle glycogen stores  ­it also inhibits insulin release from beta cells which decreases glucose uptake in  muscles and other organs, preserving glucose for the brain.  ­Glucose released by the muscle glycogen is not released into the blood however  the mobilization of these stores for muscle use conserves blood glucose for use by  other tissues that rely almost solely on glucose for energy like the brain and  nervous system.  ­Epinephrine stimulates lipolysis by freeing triglycerides and fatty acids from  adipose tissue, also inhibits the degradation of circulating cholesterol to bile acids.  • Growth hormone increases protein synthesis in all cells of the body stimulates  lipolysis and antagonizes thee effects of insulin  ­ Also decreases cellular uptake and use of glucose. Acromegaly is a disease  characterized by hypersecretion of growth hormone can result in glucose  intolerance or the development of DM.  ­For those with D an increase in GH which occurs in periods of stress and growth  for children can lead to the whole spectrum of metabolic abnormalities associated  with poor regulation even though insulin treatment may be optimized  • Glucocorticoids (cortisol) are synthesized in the adrenal cortex. Refers to steroid  hormones that have direct effect on carbohydrate metabolism  ­one of the main effects of cortisol is to stimulate gluconeogenesis  ­they also moderately decrease the use of glucose by tissues  ­almost any type of stress causes the release of corticotropin­ releasing hormone  from the hypothalamus, which stimulates the anterior pituitary gland to release  adrenocorticotrophic hormone (ACTH) which then signals the adrenal gland to  increase secretion of cortisol  ­outside of the liver, glucocorticoids stimulate protein catabolism and inhibit  amino acid uptake and protein synthesis.  ­Increased cortisol complicates diabetes • Glucagon is a counter­regulatory hormone  Definitions  • CDA defines DM ­a metabolic disorder characterized by the presence of hyperglycemia due to  defective insulin secretion, defective insulin action or both. The chronic  hyperglycemia of diabetes is associated with significant long –term sequelae,  particularly damage, dysfunction and failure of various organs – especially the  kidneys, nerves, eyes, heart and blood vessels” • Dysglycemia is a qualitative term used to describe blood glucose that is abnormal  without defining a threshold. The adoption of this term reflects uncertainty about  optimal blood glucose ranges and the current understanding that cardiovascular  risk and mortality risk exist in people with even slightly elevated blood glucose  levels Pathophysiology Type 1 DM  • Type 1 D is a catabolic disorder characterized by  ­absolute lack of insulin  ­hyperglycemia  ­breakdown of fats and proteins for energy instead of carbohydrates  It is because of the absolute lack of insulin what makes type 1 D people prone to  ketoacidosis.  The destruction of beta cells is 2 fold  st a) 1  there is lymphocyte and macrophage infiltration of islets which results in  indlammation or insulitis and islet beta cell death  b) 2  there is production of autoantibodies against islet cells, insulin, glutamic  acid decarboxylase (GAD) and other cytoplasmic proteins. Glutamic acid  decarboxylase is an enzyme in beta cells that is involved in glucagon synthesis  1. Genetic Predispostion  and  Environmental factors 2. Causes autoantigens to form on insulin­ producing beta cells and circulate in the  blood stream and lymphatics  3. Processing and presentation of autoantigen by antigen presenting cells as the  autoantigens circulate through the body 4. T helper 1 lymphocytes are activated when circulating autoantigens are ingested  by antigen­presenting cells 5. T helper 1 lymphocytes secrete interferon which activates macrophages and  stimulates the releases of inflammatory cytokines cause beta cell destruction and  apoptosis 6. Activation of T helper 1 lymphocytes also secrete interleukin 2 which activates  beta cell autoantigen­ specific T lymphocytes. This leads to the destruction of beta  with decreased insulin secretion. 7. Activation of T helper 2 lymphocytes causes the secretion of interleukin ­4 which  stimulates B lymphocytes  to proliferate and produce antibodies. These  autoantibodies contribute to the destruction of beta cells and decreased insulin  secretion.  Therefore there is dysfunction in both humoral and cell­ mediated immunity. (ch 17  Porth patho).  T regulatory cells usually act to inhibit the immune response. There have been  mutations affecting these cell noted in a rare form of diabete
More Less

Related notes for NURSING 2LA2

Log In


Don't have an account?

Join OneClass

Access over 10 million pages of study
documents for 1.3 million courses.

Sign up

Join to view


By registering, I agree to the Terms and Privacy Policies
Already have an account?
Just a few more details

So we can recommend you notes for your school.

Reset Password

Please enter below the email address you registered with and we will send you a link to reset your password.

Add your courses

Get notes from the top students in your class.