Condensed Quick Study Notes (New Content for the Exam) - Lecture 17-18 - LIFESCI 3B03.docx

QUICKNOTES (3) LIFESCI 3B03 Autism − Neurodevelopmental disease; highly variable, multiple courses − Prevalence – 1/88 children; diagnosis made on behaviour alone − Onset – first 6­8 months of life = signs of developmental delay; symptoms continue throughout puberty and adulthood; may begin in the womb − Treatment – early behavioural therapy; intensive tutoring and teaching social integration; few effective drugs − Several co­morbid disorders – mental retardation, epilepsy, anxiety, mood disorders  − Autistic Triad of Symptoms – i) poor social interaction ii) language deficits iii) stereotypical/repetitive behaviours − Can also have sleep and sensory problems, intellectual disability and seizures  Pervasive Development Dis – family of disorders; Autism, PDD­NOS, Asperger’s, Childhood Disintegrative Disorder, Rhett Syndrome  − Childhood Disintegrative Disorder – normal development, followed by regression; low functioning  − Rhett Syndrome – affects females (almost exclusively); normal developmental progress, followed by stagnation and regression − Autism Spectrum Disorders  o Autism – manifestations cover a wide spectrum (severe impairment to high­functioning) o Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified (PDD­NOS) – atypical or incomplete symptoms; considered milder but may be more severe  than typical o Asperger’s Syndrome – less language and cognitive impairment; “high functioning” Brain Structure − Increased total brain volume – disproportionately accounted for by white matte (myelinated area; axons), not grey matter (cell bodies) o Acceleration of brain growth (5­10% abnormal increase; age 1­4); followed by dramatic deceleration  ▯volumes roughly equal by puberty  o Deceleration likely due to lack of synaptic pruning o Enlargements in gray and white matte (largest, most c, temporal and parietal lobe − Major brain areas implicated in autistic triad – small neurons, closely packed, abnormal neural connectivity  o Social Impairment – i) orbital frontal cortex ii) fusiform gyrus iii) amygdala   Fusiform Gyrus – face recognition area (ASD ­ problems recognizing faces and communicative cues)  Amygdala – emotional response (ASD – trouble empathizing) o Communication Deficits – i) basal ganglia ii) thalamus iii) cerebellum   Basal Ganglia – movement (PD, HD also has defects) o Repetitive Behaviours – i) basal ganglia ii) thalamus iii) frontal cortex iv) cerebellum  − Abnormal Neural Connectivity  o Normal brain – strong local connectivity, selectively long­range connectivity between local groups  o Autistic brain – over local­c (abnormally intense locaunder long­range­connectivity;; failure to differentiate signal from noise   Consequence of widespread alterations in synapse elimination and/or formation  − Abnormal Spines  o Changes in spine de (long, skdynamics, stability, function  ▯synaptic development and synaptic plasticity  ▯abnormal circuit connectivity  Etiology − Underlying pathogenesis unknown − Interactions between multiple genes, environment and epigenetics  − Genetic Basis  o Epidemiological studies point to strong genetic basis  o Up to 90% heritability o > 1000 interacting genes; leads to complex inheritance; does not cause ASD but causes susceptibility; each has less than  ~1% risk; o Susceptibility genes associated with – i) synaptogenesis ii) excitation/inhibition imbalance iii) neurogenesis iv) neurite  outgrowth and guidance   v) synaptic plasticity  o Aberrant neurite outgrowth, synapse formation and connectivity during development  ▯leads to ASD o Many genes code for synaptic proteins  structure that receptors bind)aptic density protein; holto actin cytoske(underlying   Neurexi(presynap and neuroli(post syna– hold synapses together   BDNF – important for i) maintenance of synaptic connections ii) dendritic spine maturation iii) spine formation iv) dendritic growth and  branching v) synaptic plasticity  1 QUICKNOTES (3) LIFESCI 3B03 Implicated Pathways − Regulate neurite outgrowth and synaptic plasticity − Spine Protein Translation o TSC1 and 2 – inhibits mTOR; when mutated, too much mTOR activation   Tuberous Sclerosis – unusual brain anatomy; high rates of autism  o PTEN – inhibits P13K; PTEN is active, P13K is inhibited; mTOR activation  ASD o NF1 (Gap) – inhibits Ras; NF1 KO results in TSC inhibition, too much mTOR activation  Neurofibromatosis Type I o mTOR has 2 pathways  4E­BP – inhibits(protein translation in; too much mTOR inhibits  protein translation  S6K – activates S6 (part of 40S ribosome), which activates eIF; leads to  protein translation  o FMRP – inhibits eIF; FMRP KO results in overactive eIF  Fragile X Syndrome  − Decreased TrkB in Autism (fusiform gyrus) – activated by BDNF o Causes decreased activation of P13K; 2 pathways are implicated  mTOR pathway – leads to protein translation at spines  Rac pathway – controls spine dynamics and stability • Eps8 protein is decreased in autism – KO mice i) impaired in sociability test ii) spine abnormalities similar to human autism defects  (increased spine length; increased spine density) o Decreases PSD­95 protein expression  − Decreased SKI­1 protease – less cleavage of BDNF isoforms  ▯increased